[发明专利]配制剂

说明书

本发明涉及三唑化合物的混合物和尤其涉及此类混合物在非结 晶性组合物中的应用。本发明涉及作为浓缩溶液的混合物以及涉及浓 缩溶液以水稀释形式的使用。此外，它涉及此类混合物用于农业或材 料保护目的和涉及一种三唑化合物防止或延迟第二种三唑化合物的 结晶的用途。

许多生物活性化合物[常常称为活性成分，例如药物或农业化学活 性成分]属于三唑类的化学品。常常使用三唑化合物的混合物，因为它 们的活性生物型谱彼此互补。在应用中该三唑必须常常借助于含水介 质来施用；这可能要求三唑的浓缩配制剂被添加到大体积的水中，‘稀 释系数’[即浓缩物与补给水的体积比]典型地是1∶1到1∶1000。

三唑化学品的物理性能将因化合物的不同而不同，但不变化的 是，在室温下三唑是固体或粘性液体。一些三唑可作为处于平衡状态 的粘性油加上固体而存在。一般，三唑在使用它们的温度下在水中具 有极低的溶解度。在有机液体中的溶解度将因三唑不同而有显著差 异。

与配制在水中有低溶解度的化合物有关的问题已在WO 03/037084中讨论，它的全部内容以引用的方式并入本文。一种途径 是将水不溶性活性成分溶解在水不混溶性溶剂如芳族烃中，以形成可 乳化的浓缩物(EC)。它能够作为稳定溶液贮存并且当准备使用时用水 稀释，形成小液滴尺寸的奶状乳液。不容易溶于标准的水不混溶性溶 剂中的水不溶性活性成分可溶解在水混溶性溶剂中以形成贮存稳定 的可分散浓缩物(DC)。活性成分在用水稀释时形成悬浮液。这一类型 的可分散浓缩物已描述在例如WO 92/10937中，它的全部内容以引用 的方式并入本文。这些DC一般是三组分配制剂，其中固体的水不溶 性活性成分和分散剂被溶解在水混溶性溶剂中。多种分散剂是合适 的，其中包括烷基化的乙烯基吡咯烷酮聚合物，环氧乙烷/环氧丙烷/ 丙二醇缩合物，壬基酚环氧乙烷加成物和各种乙氧基化物。水混溶性 溶剂包括乙腈，γ-丁内酯，二甲基酮，二甲基呋喃，二甲基亚砜，甲 醇和N-甲基吡咯烷酮。

当使用水混溶性溶剂溶解具有低的水溶解度的活性成分时的缺 点是所得DC组合物在水中的弱稀释性能；活性成分常常快速地沉淀 为粗糙晶体，这会导致两个应用问题，如注射器、喷射过滤器或喷嘴 阻塞，以及差的或不一致的生物效力。为了防止(或，更通常，延迟) 结晶，可引入过量的乳化剂或分散剂，典型地与活性成分之间达到1∶1 比率，但是这一比率会导致这些试剂的浓缩，进而导致不希望有的副 作用，如光毒性问题。

当尝试制备含有甚至仅仅一种三唑活性成分[例如环唑醇 (cyproconazole)或苯醚甲环唑(difenoconazole)]的SL配制剂时发 现结晶的这一问题；这些配制剂已知为“独(solo)”配制剂。因此为三唑 配制剂[“独(solo)”三唑或三唑混合物]所使用的一种配制途径是制备 不仅依赖于水混溶性溶剂而且依赖于水不混溶性溶剂的配制剂浓缩 物，存在水不混溶性溶剂以便当该配制剂浓缩物被添加到水中时防止 三唑化合物的结晶。

水混溶性溶剂保护该配制剂浓缩物以防止在贮存过程中在低温 [例如低于5℃]下结晶，但是当浓缩物被添加到水中时，水混溶性溶剂 迁移到水相中，因此需要水不混溶性溶剂(它保留该三唑)以便当浓缩 物被稀释在水中时防止或延迟三唑的结晶。水不混溶性溶剂在配制剂 浓缩物中的存在限制了极性水混溶性溶剂可用的空间，进而对能够存 在于该配制剂浓缩物中的三唑的最高浓度有影响。

令人吃惊地，以上讨论的结晶问题现在不依赖于水不混溶性溶剂 [或通过使用仅仅低水平的水不混溶性溶剂]并且通过开发出配制剂体 系来克服，该体系虽然不适合于单种三唑活性成分，但对于三唑的混 合物仍然成功地发挥功能，这归因于三唑活性成分之间的相互作用。

因此根据本发明，提供了包括两种或更多种三唑化合物和水混溶 性溶剂的组合物，其特征在于该组合物基本上不含水不混溶性溶剂。

该术语“基本上不含水不混溶性溶剂”指在组合物中三唑化合物的 总重量与在该组合物中水不混溶性溶剂的总重量的比率大于2∶1。适 宜地，这一比率是大于5∶1；更适宜地它大于10∶1；和甚至更适宜地 它大于20∶1。最适宜地，该术语指组合物不包括水不混溶性溶剂。