[发明专利]一种苯丙酸类药物光学异构体及其医药用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种光学异构体药物化合物及其医药用途，确切地说是一种10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸R型单一光学异构体及其医药用途以及R型光学异物体与S型光学异构体非等比混合物的医药用途。 

二、背景技术

10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸是由日本Chemiphar公司开发，商品名为Soleton，于1993年在日本首次上市的一种强效非甾体抗炎、镇痛、解热药。它选择性作用于炎症部位，而对其它器官如胃和肾无作用，与同类药物如萘普生、布洛芬相比，具有高效、胃副作用小等特点，其镇痛作用较消炎痛、双氯芬酸钠、酮洛芬、甲灭酸等强3～28倍，因而在临床上颇受好评。其作用机制为抑制环氧酶的活性，使前列腺素合成减少、阻断炎性介质而起作用，另外还具有白细胞游走抑制作用及溶酶体酶游离抑制作用等膜稳定作用。 

10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸为苯丙酸类非甾体抗炎药，结构中含有一个手性中心，于日本上市的10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸为其外消旋混合物，即S型与R型的等比混合物。 

申请号为200810020558.0的专利申请公开了10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸光学异构体的制备方法，通过手性折分的方法从外消旋体得到了R型(式I)和S型(式II)光学异构体。该申请通过药效学试验表明S型异构体的抗炎镇痛药理活性远远大于R型光学异构体。该申请亦公开了S型异构体在抗炎镇痛方面的医药用途。 

申请人对R型、S型及两种异构体不同比例混合物的药效学和毒理学研究惊讶地发现，虽然R型异构体的抗炎镇痛药理活性较S型异构体低，但其毒性较S型却更低，R型异构体在抗炎镇痛方面的治疗指数远远大于S型异构体和外消旋体。进一步研究表明不同比例的R型与S型异构体混合物(除1∶1外)的治疗指数亦较S型异构体和外消旋体高。 

为此，根据药效学和毒理学试验结果给申请人一种启发，即将10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸外消旋体改造成R型单一光学构体或除等比外的不同比例混合物，从而使其在临床用于抗炎镇痛治疗而收到更好的疗效并降低不良反应。 

三、发明内容

本发明旨在提供一种比10，11-二氢-alpha-甲基-10-氧代-二苯并[b，f]硫卓-2-乙酸(下称苯丙酸类药物，对其光学异构体分别称R型苯丙酸类药物光学异构体和S型苯丙酸类药物光学异构体，或分别简称R型光学异构体和S型光学异构体)外消旋体抗炎镇痛治疗指数更高的同类药物，所要解决的技术问题是通过药效学和毒理学试验遴选其光学异构体或其非等比混合物。 

本发明所称的苯丙酸类药物光学异构体是指R型光学异构体或其药用盐与S型光学异构体或其药用盐按10∶1～1∶10、其中1∶1除外的重量比混合的混合物(下称非等比混合物)。 

本发明所称的苯丙酸类药物光学异构体的医药用途，是指单一的R型光学异构体或其药用盐的医药用途以及R型光学异构体或其药用盐和S型光学异构体或其药用盐按10∶1～1∶10、其中1∶1除外的重量比混合的混合物的医药用途。所述的药用盐选自钠盐或钾盐或钙盐等药学上可接受的盐。 

本发明根据药效学和毒理学试验结果遴选出R型单一光学异构体或其药用盐，如以下化学式(I)所示： 

式中，手性中心(*)为R型，所述药用盐选自钠盐或钾盐或钙盐等药学可接受的盐类。 

试验表明，R型光学异构体或其药用盐以及R型光学异构体或其药用盐与S型光学异构体或其药用盐的非等比混合物在抗炎镇痛方面均较已有的外消旋体有着更高的治疗指数。所述抗炎镇痛治疗学作用在临床上主要用于慢性风湿性关节炎、变形性关节炎、腰痛、颈痛、颈肩腕综合症、肩周炎以及术后或外伤后镇痛、消炎方面的治疗。