[发明专利]苯基-2-羟基-乙酰氨基-2-甲基-苯基化合物

说明书

本发明提供苯基‑2‑羟基‑乙酰氨基‑2‑甲基‑苯基化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物用于治疗生理疾病如癌症的方法。

本发明涉及新型苯基-2-羟基-乙酰氨基-2-甲基-苯基化合物，包含所述化合物的药物组合物，所述化合物用于治疗生理疾病的方法，以及用于合成化合物的中间体和方法。

本发明属于癌症治疗以及包括蛋白激酶R(PKR)样内质网激酶(PERK)的其它疾病和病症在内的治疗的领域。PERK，一种在未折叠蛋白质反应(UPR)中涉及的eIF2激酶，其调节蛋白质合成，协助细胞减轻内质网应激的影响，并与肿瘤发生和癌细胞存活有关。

肿瘤细胞在敌对的微环境中茁壮成长，所述微环境主要是由于养分和氧气的限制、代谢的高需求和氧化应激引起的。已知这些应激会破坏内质网(ER)的蛋白质折叠能力，从而引发被称为未折叠蛋白质反应(UPR)的细胞修复反应。ER应激有助于增强癌细胞的致癌潜力、肿瘤转移、肿瘤耐药性以及癌细胞避免有效免疫反应的能力。

UPR有三种主要的ER跨膜感受器：1)肌醇需求酶(IRE1α/IRE1β，分别由ERN1和ERN2编码)；2)PKR样ER激酶(PERK，也被称为PEK，由EIF2AK3编码)；和3)活性转录因子6α(由ATF6编码)。通过结合ER腔的伴侣蛋白GRP78或BiP(由HSPA5编码)来相似地调节三个感受器中的每一个。当ER的蛋白质折叠需求超出能力时，减少的BiP结合会导致这些ER感受器蛋白质激活，从而诱导协调的信号通路以增加ER的折叠能力并减轻潜在的应激。有效的反应导致细胞适应和存活，而不可逆的ER应激触发细胞死亡和凋亡。

PERK是一种I型跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，且为激酶家族的一个成员，其磷酸化真核翻译起始因子2α(eIF2-α)并调节翻译起始。其它家族成员包括HRI(EIF2AK1)，PKR(EIF2AK2)和GCN2(EIF2AK4)。每个eIF2激酶均响应不同的细胞应激信号，以调节一般翻译和基因特异性翻译控制。eIF2的磷酸化导致一般翻译的启动减少，这是由于eIF2B交换因子活性的降低，从而减少了进入ER的蛋白质数量(且由此减少了蛋白质折叠负担)和对ATP的翻译需求。eIF2的磷酸化还以基因特异性方式增加了某些mRNA的翻译，包括转录因子ATF4。ATF4转录靶标包括许多与细胞适应和存活有关的基因，包括与蛋白质折叠、营养吸收、氨基酸代谢、氧化还原稳态及自噬(4)有关的几个基因。预期对UPR的PERK臂的选择性抑制深刻影响肿瘤细胞的生长和存活。因此，据信抑制PERK的化合物可用于治疗癌症。

在目前的医学治疗状态下，即使在早期发现胰腺癌，胰腺癌患者的预后也往往很差。因此，对治疗胰腺癌的新的有效疗法的需求依然十分迫切。本发明的化合物是PERK的抑制剂，并且据信可用于治疗癌症，特别是胰腺癌。

WO 2015/136463公开了一些具有PERK抑制活性的吡咯烷酮衍生物，并进一步公开了化合物，其用于治疗癌症和与活化的未折叠蛋白反应有关的疾病，包括胰腺癌。

因此，本发明提供了式I的化合物：

其中

R选自：

X为CH或N；

R¹为氢或氟；且

R²为C₁至C₃烷基；

或其药学上可接受的盐。

另外，本发明提供式Ia的化合物：

其中

R选自：

X为CH或N；