[发明专利]内酰胺化合物和其使用方法

摘要

本发明涉及11－β羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂和其药物组合物。本发明化合物可用于治疗各种与11－β羟基类固醇脱氢酶1型的表达或活性相关的疾病。

主权项

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或前药：其中：Cy为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，这些基团各自任选被1个、2个、3个、4个或5个-W-X-Y-Z取代；L不存在，或为(CR12R13)q、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2、(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CONR2a(CR12R13)q2；Q为-(CR1R2)m-A；A为环烷基、杂环烷基或杂芳基，这些基团各自任选被1个、2个、3个、4个或5个-W’-X’-Y’-Z’取代；E 为-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO-、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n2CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-或下式基团：D1、D2、D3和D4独立选自N和CR15；R1、R2和R2a独立选自H和C1-8烷基；R3a和R3b独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基；R3c为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C2-4炔基或CO-(C1-4 烷基)；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立选自H、OC(O)Ra’、OC(O)ORb’、C(O)ORb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Ra’、NRc’C(O)ORb’、S(O)Ra’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Ra’、S(O)2NRc’Rd’、ORb’、SRb’、卤素、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被1个、2个或3个R14取代；或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或R8和R9与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或R10和R11与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14取代的3-14元环烷基或杂环烷基；或R4和R6与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14取代的3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基；或R6和R8与它们所连接的碳原子一起形成任选被R14取代的3-7元稠合环烷基或3-7元稠合杂环烷基；或R4和R9一起形成任选被R14取代的C1-3亚烷基桥；或R4和R10一起形成任选被R14取代的C1-3亚烷基桥；或R6和R10一起形成任选被R14取代的C1-3亚烷基桥；或R9和R10一起形成任选被R14取代的C1-3亚烷基桥；R12和R13独立选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’和S(O)2NRc’Rd’；R14为卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa’、SRa’、C(O)Rb’、C(O)NRc’Rd’、C(O)ORa’、OC(O)Rb’、OC(O)NRc’Rd’、NRc’Rd’、NRc’C(O)Rd’、NRc’C(O)ORa’、S(O)Rb’、S(O)NRc’Rd’、S(O)2Rb’或S(O)2NRc’Rd’；R15为H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO2、ORa”、SRa”、C(O)Rb”、C(O)NRc”Rd”、C(O)ORa”、OC(O)Rb”、OC(O)NRc”Rd”、NRc”Rd”、NRc”C(O)Rd”、NRc”C(O)ORa”、S(O)Rb”、S(O)NRc”Rd”、S(O)2Rb”或S(O)2NRc”Rd”；W、W’和W”独立选自不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；X、X’和X”独立选自不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6亚烷基、C2-6 亚烯基、C2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、氧代基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8 二烷基氨基；Y、Y’和Y”独立选自不存在、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe和NReCONRf，其中所述C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基各自任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、OH、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基和C2-8二烷基氨基；Z、Z’和Z”独立选自H、卤素、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4 卤代烷氧基、氨基、C1-4烷基氨基、C2-8二烷基氨基、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被1个、2个或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、卤代硫烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、C(＝NRi)NRcRd、NRcC(＝NRi)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；其中连接到同一原子的两个-W-X-Y-Z任选形成3-20元环烷基或杂环烷基，其各自任选被1个、2个或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；其中连接到同一原子的两个-W’-X’-Y’-Z’任选形成3-20元环烷基或杂环烷基，其各自任选被1个、2个或3个-W”-X”-Y”-Z”取代；其中-W-X-Y-Z不是H；其中-W’-X’-Y’-Z’不是H；其中-W”-X”-Y”-Z”不是H；Ra、Ra’和Ra”独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被以下基团取代：H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；Rb、Rb’和Rb”独立选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被以下基团取代：H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；Rc和Rd独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被以下基团取代：H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；或Rc和Rd与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Rc’和Rd’独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被以下基团取代：H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；或Rc’和Rd’与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Rc”和Rd”独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被以下基团取代：H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；或Rc”和Rd”与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Re和Rf独立选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6 炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选被以下基团取代：H、OH、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基或杂环烷基；或Re和Rf与它们所连接的N原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；Ri为H、CN或NO2；m为0、1、2或3；n1为1、2、3或4；n2为0、1、2、3或4；p为0、1或2；q为1、2或3；q1为0、1或2；q2为0、1或2；和r为1或2；附带条件为：(a)当Q不是被1个、2个、3个、4个或5个OH取代的环烷基时，则L不是CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CHOH或CH2CO；和(b)当E为CONR3c且m为1时，则A不是任选被取代的杂芳基。