[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药

摘要

通式(1)“结构式1”中新型的带有正电荷的酮洛芬和菲诺洛芬的前药已被设计并合成。通式(1)“结构式1”中的这些化合物可由酮洛芬和菲诺洛芬的官能化衍生物(如酸性卤化物或混合酸酐)与适当的醇、硫醇、或胺反应合成。前药分子上带正电荷的氨基不仅大大地提高了药物的溶解度，而且还与生物膜磷酸端基上的负电荷结合从而推动前药进入细胞质。实验结果表明前药，2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐，透过人体皮肤的速度比酮洛芬或菲诺洛芬快近125倍。口服酮洛芬或菲诺洛芬1-2小时后酮洛芬或菲诺洛芬血药浓度达到峰值，但2-(3-苯甲酰苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐、2-(3-苯氧基苯基)丙酸二乙氨基乙酯醋酸盐仅需约40分钟就可达到酮洛芬或菲诺洛芬的血药浓度峰值。在血浆中，超过90％的前药在几分钟内可回到母药。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何酮洛芬或菲诺洛芬能治疗的状态。在治疗中前药不仅可以通过口服，而且可以透皮给药，从而避免了酮洛芬或菲诺洛芬的大多数副作用，其中最显著的是胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过前药的控释透皮给药系统可使酮洛芬或菲诺洛芬的血药浓度稳定在最佳治疗水平从而提高疗效减少酮洛芬或菲诺洛芬的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处在于给药更加方便，特别是对儿童给药。

主权项

1.通式(1)“结构式1”表示的化合物：结构式1结构式1中，R₁代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₂代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R₃代表H，任何1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基或1-12个碳原子的炔基，或者芳基；R4代表以下结构：或X代表O，S或NH；A-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，柠檬酸根或其他负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……所有的R基可以包含C、H、O、S、N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH₂基团可以被O，S或NH取代。