[发明专利]取代的二氢咪唑类及其在治疗肿瘤中的用途

摘要

本发明涉及式外消旋-(I)的二氢咪唑类，其中基团和符号如本文所定义；它们作为MDM2蛋白与p53-样肽相互作用的抑制剂的用途，包含所述化合物的新药物制剂，用于治疗温血动物、特别是人的所述化合物，它们在治疗增殖性疾病或制备用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增殖性疾病的药物制剂中的用途，例如用于治疗对调节MDM2蛋白与p53-样肽相互作用有响应的增殖性疾病的包含所述化合物的药物制剂，治疗方法，该方法包括给温血动物施用所述化合物，和/或制备所述化合物的方法。

主权项

1.式外消旋-(I)的二氢咪唑或其互变异构体或者该二氢咪唑或其互变异构体的盐，外消旋-(I)其中R是(a)-C(O)R₁，其中R₁表示NRaRb，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢；未取代或取代的C1-C10烷基；包含5至10个碳原子并且是部分饱和的或完全部分饱和的未取代或取代的单环或二环环系；或者完全饱和的或完全不饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起表示完全饱和的或部分饱和的并且包含2至5个碳原子和1或2个选自N和O的杂原子的未取代或取代的单环环系；或者R₁表示未取代或取代的C1-C8烷基、未取代或取代的C3-C4-环烷基、未取代或取代的芳基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系；(b)C1-C6烷基，其是未取代的或者被以下基团取代：未取代或取代的芳基或者完全不饱和的并且包含2至6个碳原子和1、2或3个选自N和O的杂原子的单或二环环系；(c)C3-C5链烯基；(d)-SO₂-R₆，其中R₆表示未取代或取代的C1-C4烷基、C3-C5链烯基或者未取代或取代的芳基；或者(e)氢；R’表示C1-C6烷基，m是0或1，条件是如果m是1，那么R’连接的氮原子带正电荷，X^-是衍生自有机酸或无机酸的阴离子，X₁、X₂和X₃独立地选自-OH、C1-C2烷基、C1-C6烷氧基、Cl、Br、F、-CH₂OCH₃和-CH₂OCH₂CH₃，或者X₁、X₂和X₃之一是H并且另外两个独立地选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、Cl、Br、F、CF₃、-CH₂OCH₃、-CH₂OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂R₃、OCH₂CF₃和-OR₄，或者X₁、X₂和X₃之一是H并且另外两个与它们连接的两个碳原子一起形成包含至少一个选自S、N和O的杂原子的5或6元饱和环，其中R₃选自F、-OCH₃、-N(CH₃)CH₃、Cl、Br、包含至少一个选自N和O的杂原子的不饱和的5和6元环，并且R₄是C3-C5环烷基；Y₁表示卤素、NO₂、CN或-CCH；Y₂表示氢或卤素；Y₃表示氢或羟基；A是烷基、未取代或被烷基取代的环烷基或者亚式(Ia)的基团，其中Y₄表示卤素、NO₂、CN或-CCH；并且E表示卤素、氰基、羟基、巯基、烷基硫代、苯基硫代、B(OH)₂、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5烷酰基、羟基C1-C4烷基、二-C1-C4烷基氨基烷基、芳基、芳基氧基、杂芳基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、芳基氨基、芳基(C1-C4烷基)氨基、C(O)C(O)C1-C4烷氧基、C(S)N(H)芳基；或者C(O)Z，其中Z表示羟基、C1-C4烷氧基、被未取代或取代的C1-C6烷基单或二取代的氨基或者完全不饱和的、部分饱和的或完全饱和的并且包含2至8个碳原子和1、2或3个选自N、S和O的杂原子的未取代或取代的单或二环环系，此类环系。