[发明专利]新型激酶抑制剂

摘要

根据式(I)的吡啶和嘧啶化合物，其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，X¹和A如本文中所述，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性并且治疗与过多Btk活性相关的疾病。该化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式(I)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

主权项

1.式I化合物，其中：其中X¹是CH或N；R¹是C(＝O)NHR⁶，苯基或杂芳基，其中所述杂芳基选自：吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，2-C_1-6烷基-哒嗪-3-酮-6-基，2-苄基-哒嗪-3-酮-6-基，1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基和4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，条件是当X¹是CH时，R¹是C(＝O)NHR⁶或R³是CH₂OH；所述苯基和所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述的基团选自：卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6杂烷基，C_1-6杂烷氧基，C_1-6烷硫基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6杂烷基磺酰基和杂环基-C_1-6烷氧基，其中所述杂环基是氮杂环丁烷基，吡咯烷基或哌啶基，CONR^aR^b，CO₂R^g，SO₂NR^aR^b，NR^aR^b，NHSO₂R⁷或NHCOR⁷；其中R⁶是氢，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_1-6杂烷基，C_3-6环烷基，吡啶基-C_1-3烷基，苯基或苯基-C_1-3烷基，所述苯基任选被C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6杂烷氧基，卤素，CONR^aR^b或CO₂R^g取代；R^a和R^b(i)独立选择时是氢，C_1-6烷基，C_1-6杂烷基，C_1-3烷氧基-C_1-3烷基，羧基-C_1-3烷基，C_3-6环烷基或杂环基；(ii)在一起是(CH₂)_mX²(CH₂)₂，其中m是2或3且X²是O，S(O)_n或NR⁸，并且n是0至2，且R⁸是氢，C_1-6烷基，C_1-6羟基烷基或C_1-3酰基；或(iii)与它们连接的氮原子一起是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基或所述吡咯烷基任选被羟基，C_1-3烷氧基，C_1-3羟基烷基取代；R^g是氢或C_1-6烷基；R⁷是C_1-6烷基或C_1-6杂烷基；R²是氢或C_1-6烷基；R³和R⁴独立地是氢，卤素，氨基，C_1-6羟基烷基，C_1-6烷基或环丙基；R⁵是(i)苯基，(ii)杂芳基，所述杂芳基选自：吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基，噻吩基，1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基和C_1-3烷基-吲哚基，它们任选被1或2个C_1-6烷基或卤素取代；(iii)氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基，或6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶；(iv)NR^cR^d，其中R^c和R^d一起是(CH₂)_oX²(CH₂)_p，其中o和p独立地是1或2，并且X²如上定义，或R^c和R^d独立地是氢，C_1-10烷基或C_1-10羟基烷基；(v)(vi)(vii)其中R⁹是氢，卤素或C_1-6烷基；其中所述苯基，杂芳基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基环任选被1至3个基团取代，所述的基团独立地选自：(a)卤素，(b)C_1-6烷基，(b)C_2-6链烯基，(c)C_2-6炔基，(d)C_1-6卤代烷基，(e)C_1-6杂烷基，(f)任选被1至3个基团取代的C_3-7环烷基，所述的基团选自：C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基或卤素，(g)C_1-6烷氧基烷基，(h)羟基，(i)NR^eR^f，其中R^e和R^f是：(i)独立地为氢，C_1-6烷基或(ii)一起是(CH₂)_mX³(CH₂)₂，其中m是2或3且X³是CH₂，O，S(O)_n或NR⁸，并且n是0至2和R⁸如上定义；(j)C_1-6烷氧基，(k)三烷基甲硅烷基，(l)C_1-6氰基烷基和(m)SF₅；A是-NHC(＝O)-，C(＝O)NH-，NHC(＝O)NH，CH₂C(＝O)，CH₂SO₂或如果R⁵是(v)或(vi)，A不存在；或其药用盐。