[发明专利]三嗪、嘧啶和吡啶类似物和它们作为治疗剂和诊断探针的应用

摘要

本发明涉及新的治疗剂和诊断探针。本发明也涉及磷酸肌醇3-激酶(P13K)和雷帕霉素的哺乳动物靶物(mTOR)抑制剂，即式(I)的基于式(I)的三嗪、嘧啶和吡啶的化合物、它们的立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、N-氧化物衍生物、药学上可接受的盐和其前药；新化合物的组合物，该组合物含有单独的或与至少一种其它治疗剂组合的所述化合物、以及药学上可接受的载体；和单独的或与至少一种其它治疗剂组合的新化合物用于治疗由脂质激酶介导的障碍的应用。公开了使用式(I)化合物进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的这些障碍或有关的病理学病症的方法。(式I)。

主权项

1.式(I)的化合物，和其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物、N-氧化物衍生物及药学上可接受的盐，其中：Q＝N，G＝N，U＝N(式(Ia)至(Id)的基于三嗪的化合物)；Q＝C，G＝C，U＝N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；Q＝C，U＝C，G＝N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；U＝C，G＝C，Q＝N(式(Ie)的基于吡啶的化合物)；Q＝CR_z，G＝N，U＝N(式(If)至(Ii)的基于稠合的嘧啶的化合物)；或Q＝CR_z，G＝C，U＝N(式(If)至(Ii)的基于稠合的吡啶的化合物)；其中R_z选自：(1)氢，(2)氰基，(3)卤素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，(8)连接部分(疏水的连接物、亲水的连接物(聚乙二醇化的连接物)、光-可切割的连接物、氧化还原反应-可切割的连接物)，(9)含有共价键合的TAG-分子的连接部分，(10)F、Cl、Br、I、-C(C₁-C₆-烷基)₂NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₀R₁₁、-C(R₁₄R₁₅)_nNR₁₂C(＝Y)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂S(O)₂R₁₀、-CH(OR₁₀)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)NR₁₂OR₁₀、-C(＝O)NR₁₂S(O)₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₂(CR₁₄R₁₅)_mNR₁₀R₁₁、-NO₂、-NHR₁₂、-NR₁₂C(＝Y)R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂S(O)₂R₁₀、-NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、C1-C12烷基、C2-C8烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；或C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)OR₁₀、(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂SO₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nSO₂R₁₀、-NR₁₀R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)R₁₀、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂SO₂R₁₀、＝NR₁₂、OR₁₀、-OC(＝Y)R₁₀、-OC(＝Y)OR₁₀、-OC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-OS(O)₂(OR₁₀)、-OP(＝Y)(OR₁₀)(OR₁₁)、-OP(OR₁₀)(OR₁₁)、SR₁₀、-S(O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-S(O)(OR₁₀)、-S(O)₂(OR₁₀)、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、-SC(＝Y)NR₁₀R₁₁、任选地取代的C₁-C₁₂烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈炔基、任选地取代的C₃-C₁₂碳环基、任选地取代的C₂-C₂₀杂环基、任选地取代的C₆-C₂₀芳基、和任选地取代的C₁-C₂₀杂芳基；X是CR_x或O、S、NR_y，其中R_x和R_y独立地选自：(1)氢，(2)氰基，(3)卤素，(4)甲基，(5)三氟甲基，(6)磺酰胺基，(7)砜，(8)连接部分(疏水的、亲水的、光-可切割的、氧化还原反应-可切割的连接物)，(9)含有共价键合的TAG-分子的连接部分(TAG可以是荧光体、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反应基团)；所述连接部分选自：任选地取代的C₁-C₂₀烷基、任选地取代的卤素取代的C₁-C₂₀烷基、任选地取代的C₁-C₂₀烷氧基、任选地取代的卤素取代的C₁-C₂₀烷氧基、任选地取代的C₁-C₂₀聚乙二醇化的烷基；所述标签分子选自：染料分子、荧光团染料(例如氟硼荧或罗丹明衍生物)、生物素、聚合物树脂或反应基团(例如丙烯酰胺、碘乙酰胺、氟乙酰胺、氯乙酰胺、溴乙酰胺、光反应性的化学基团、环氧乙烷羧酰胺、氧化还原反应反应性的化学基团)；R_3x、R_3y、R_3z和R_3p独立地选自：氢、F、Cl、Br、I、-C(C₁-C₆烷基)₂NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₀R₁₁、-C(R₁₄R₁₅)_nNR₁₂C(＝Y)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂S(O)₂R₁₀、-CH(OR₁₀)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)NR₁₂OR₁₀、-C(＝O)NR₁₂S(O)₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₂(CR₁₄R₁₅)_mNR₁₀R₁₁、-NO₂、-NHR₁₂、-NR₁₂C(＝Y)R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂S(O)₂R₁₀、-NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；或其中所述C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基在吗啉的邻位碳原子处被取代，并形成稠合的双环吗啉基；其中所述烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：F、Cl、Br、I、-CN、CF₃、-NO₂、氧代、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_nC(＝Y)OR₁₀、(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂SO₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nSO₂R₁₀、-NR₁₀R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)R₁₀、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂SO₂R₁₀、＝NR₁₂、OR₁₀、-OC(＝Y)R₁₀、-OC(＝Y)OR₁₀、-OC(＝Y)NR₁₀R₁₁、-OS(O)₂(OR₁₀)、-OP(＝Y)(OR₁₀)(OR₁₁)、-OP(OR₁₀)(OR₁₁)、SR₁₀、-S(O)R₁₀、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-S(O)(OR₁₀)、-S(O)₂(OR₁₀)、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、-SC(＝Y)NR₁₀R₁₁、任选地取代的C₁-C₁₂烷基、任选地取代的C₂-C₈烯基、任选地取代的C₂-C₈炔基、任选地取代的C₃-C₁₂碳环基、任选地取代的C₂-C₂₀杂环基、任选地取代的C₆-C₂₀芳基、和任选地取代的C₁-C₂₀杂芳基；R₁选自：(1)H、F、Cl、Br、I，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的杂芳基，(10)取代的和未取代的杂环基，(11)取代的和未取代的环烷基，(12)-C(C₁-C₆烷基)₂NR₁₀R₁₁、-(CR₁₄R₁₅)_tNR₁₀R₁₁、-C(R₁₄R₁₅)_nNR₁₂C(＝Y)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nNR₁₂S(O)₂R₁₀、-CH(OR₁₀)R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nOR₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂R₁₀、-(CR₁₄R₁₅)_nS(O)₂NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)R₁₀、-C(＝Y)OR₁₀、-C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-C(＝Y)NR₁₂OR₁₀、-C(＝O)NR₁₂S(O)₂R₁₀、-C(＝O)NR₁₂(CR₁₄R₁₅)_mNR₁₀R₁₁、-NO₂、-NHR₁₂、-NR₁₂C(＝Y)R₁₁、-NR₁₂C(＝Y)OR₁₁、-NR₁₂C(＝Y)NR₁₀R₁₁、-NR₁₂S(O)₂R₁₀、-NR₁₂SO₂NR₁₀R₁₁、-S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₀R₁₁、-SC(＝Y)R₁₀、-SC(＝Y)OR₁₀、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基；R₂选自：(1)氢，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤素，(5)取代的和未取代的烷基，(6)取代的和未取代的烯基，(7)取代的和未取代的炔基，(8)取代的和未取代的芳基，(9)取代的和未取代的杂芳基，(10)取代的和未取代的杂环基，(11)取代的和未取代的环烷基，(12)-COR_2a，(13)-CO₂R_2a，(14)-CONR_2aR_2b，(15)-NR_2aR_2b，(16)-NR_2aCOR_2b，(17)-NR_2aSO₂R_2b，(18)-OCOR_2a，(19)-OR_2a，(20)-SR_2a，(21)-SOR_2a，(22)-SO₂R_2a，和(23)-SO₂NR_2aR_2b，(24)连接部分(疏水的连接物、亲水的连接物、光-可切割的连接物、氧化还原反应-可切割的连接物)，(25)含有共价键合的TAG-分子的连接部分(TAG可以是荧光体、生物素、不同的聚合物珠子和不同的反应基团)；其中R_2a和R_2b独立地选自(a)氢，(b)取代的或未取代的烷基，(c)取代的或未取代的芳基，(d)取代的或未取代的杂芳基，(e)取代的或未取代的杂环基，和(f)取代的或未取代的环烷基，其中R₁₀、R₁₁和R₁₂独立地是H、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基或C₁-C₂₀杂芳基，或R₁₀、R₁₁与它们连接的氮一起任选地形成C₃-C₂₀杂环，所述杂环任选地含有一个或多个选自N、O或S的额外环原子，其中所述杂环任选地被一个或多个独立地选自下述的基团取代：氧代、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁-C₁₂烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₁₂碳环基、C₂-C₂₀杂环基、C₆-C₂₀芳基和C₁-C₂₀杂芳基；其中R₁₄和R₁₅独立地选自：H、C₁-C₁₂烷基或-(CH₂)_n-芳基，或R₁₄和R₁₅与它们连接的原子一起形成饱和的或部分不饱和的C₃-C₁₂碳环其中Y是O、S或NR₁₂；m是0、1、2、3、4、5或6；n是1、2、3、4、5或6；且t是2、3、4、5或6。