[发明专利]PI3K(δ)选择性抑制剂

摘要

公开了新的PI3K（尤其是PI3Kδ同种型）选择性抑制剂。该化合物可用于治疗与异常的PI3K或PI3Kδ活性相关的障碍，例如癌症、免疫障碍、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌障碍和神经障碍。

主权项

1.一种式IVa或IVb的化合物：或其盐；或其前药、或前药的盐；或其水合物、溶剂合物、或多晶型物；其中X是N或CR；A和B各自独立地为CH、N、NH、O或S，A和B连同与他们相连的碳原子一起形成五元或六元芳基或杂芳基，其任选地被Z₁、Z₂、和Z₃取代；R、R₁、和R₂各自独立地为氢、烷基、烷氧基、环烷基、或杂环基，各个任选地被Z₁、Z₂、和Z₃取代；Z₁、Z₂、和Z₃各自独立地为：（1）氢、或Z₆，其中Z₆是（i）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；（ii）被选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基的一个或多个基团取代的基团（i）；或者（iii）被以下基团（2）至（12）中的一个或多个取代的基团（i）或（ii）；（2）-OH或-OZ₁₆；（3）-SH或-SZ₁₆；（4）-C(O)₂H、C(O)_qZ₁₆、C(O)_qO-Z₁₆、-C(O)NZ₁₇Z₁₈、-C(O)C(O)NZ₁₇Z₁₈、或-O-C(O)_qZ₁₆，其中各个q独立地为1或2；（5）-SO₃H、-S(O)_qZ₁₆、或-S(O)_qNZ₁₇Z₁₈；（6）卤代；（7）氰基；（8）硝基；（9）-Z₄-NZ₁₇Z₁₈；（10）-Z₄-N(Z₁₈)-Z₅-NZ₁₉Z₂₀；（11）氧代；（12）-O-C(O)-Z₁₆；或（13）Z₁、Z₂和Z₃中的任意两个可以一起是亚烷基、亚烯基、芳基、杂芳基、或杂环基，其连同与它们相连的原子一起组成3至8元饱和或不饱和的环；Z₄和Z₅各自独立地为（1）单键；（2）-Z₁₁-S(O)_q-Z₁₂-；（3）-Z₁₁-C(O)-Z₁₂-；（4）-Z₁₁-O-Z₁₂-；（5）-Z₁₁-S-Z₁₂-；（6）-Z₁₁-O-C(O)-Z₁₂-；或（7）-Z₁₁-C(O)-O-Z₁₂；Z₁₁和Z₁₂各自独立地为（1）单键；（2）亚烷基；（3）亚烯基；或（4）亚炔基；各个Z₁₆独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基，各个任选地被以下基团中的一个或多个所取代：（1）氢或烷基；（2）-OH或-OZ₂₁；（3）-SH或-SZ₂₁；（4）-C(O)₂H、C(O)_qZ₂₁、-C(O)NZ₁₇Z₁₈、-C(O)C(O)NZ₁₇Z₁₈、或-O-C(O)_qZ₂₁，其中各个q独立地为1或2；（5）-SO₃H、-S(O)_qZ₂₁、或-S(O)_qNZ₁₇Z₁₈；（6）卤代；（7）氰基；（8）硝基；（9）-Z₄-NZ₁₇Z₁₈；（10）-Z₄-N(Z₁₈)-Z₅-NZ₁₉Z₂₀；（11）氧代；或（12）-O-C(O)-Z₂₁；各个Z₁₇独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；各个Z₁₈独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；各个Z₁₉独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；各个Z₂₀独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；各个Z₂₁独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、烷基芳基、环烷基芳基、杂环基、或杂环烷基；各个Z₂₂独立地为（1）氢；（2）-OH或-OZ₂₁；（3）-SH或-SZ₂₁；（4）-C(O)₂H、C(O)_qZ₂₁、-C(O)NZ₂₁Z₂₁、-C(O)C(O)NZ₂₁Z₂₁、或-O-C(O)_qZ₂₁，其中q是1或2；（5）-SO₃H、-S(O)_qZ₂₁、或-S(O)_qNZ₂₁Z₂₁；（6）卤代；（7）氰基；（8）硝基；（9）-Z₄-NZ₂₁Z₂₁；（10）-Z₄-N(Z₂₁)-Z₅-NZ₂₁Z₂₁；（11）氧代；或（12）-O-C(O)-Z₂₁；其中Z₁₇、Z₁₈、Z₁₉或Z₂₀可以被1个、2个或3个独立的Z₂₂所取代；其中Z₁₇和Z₁₈、或Z₁₉和Z₂₀，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z₂₂取代的杂环；并且其中Z₁₈、Z₁₉或Z₂₀中的任意两个，连同与他们相连的氮原子一起可以是未取代的或被1个、2个或3个独立的Z₂₂取代的3~12元饱和或不饱和的单-、双-、或三-杂环。