[发明专利]维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法

摘要

本发明公开了一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，属于医药技术领域，它是以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯。本发明提供的一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法具有合成路线简短、反应条件温和、绿色环保、成本低的优点，适宜于工厂化大规模生产。

主权项

1.一种维格列汀中间体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的制备方法，其特征在于，合成路线为：以L-脯氨酸为主要起始原料，与氯乙酰氯发生酰胺化反应生成中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，中间体Ⅰ通过羧基的酰胺化得到中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯，中间体Ⅱ进一步通过酰胺的脱水反应得到（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，具体包括以下步骤：S1.中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯的合成：将L-脯氨酸悬浮于溶剂中，加入缚酸剂，室温下缓慢加入氯乙酰氯，0～150℃油浴中搅拌反应1～72h，TLC跟踪反应待反应完成后，将反应溶液冷却至室温，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相先用饱和食盐水洗、再用无水硫酸钠干燥，最后浓缩得粗产物中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯，粗产物中间体Ⅰ用乙酸乙酯重结晶得到精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯；其中，所述L-脯氨酸、溶剂、缚酸剂、氯乙酰氯的重量比为1:2～10:1～5:1～3；S2.中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯的合成：将步骤S1所得精制的中间体Ⅰ（2S）-N-氯乙酰基-2-羧酸四氢吡咯悬浮于溶剂中，在1h内滴加缩合剂，升温至30～50℃，搅拌0.5～2h后加入含氨溶液，再次搅拌4～6h，将反应溶液抽滤，干燥后产物用乙酸乙酯重结晶，所得固体为中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯；其中，所述中间体Ⅰ、溶剂、缩合剂、含氨溶液的重量比为1:2～10:1～5:1～15；S3.（2S）-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯的生成：将步骤S2所得中间体Ⅱ（2S）-N-氯乙酰基-2-酰胺四氢吡咯悬浮于溶剂中，冰浴下缓慢滴加脱水剂，加完后室温搅拌2～5h，反应完成后用饱和碳酸钠溶液调pH到9～10，加入二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粗产物黄色固体(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，粗产物用乙酸乙酯重结晶，所得白色固体为(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯，其中，所述中间体Ⅱ、溶剂、脱水剂的重量比为1:2～10:1～5。