[发明专利]经由半胱氨酸氨基酸的成对C2桥联而使肽和蛋白质定向偶联的方法

摘要

本申请涉及使肽和蛋白质定向偶联的新方法，其特征在于通过半胱氨酸氨基酸经由其硫醇基的成对C2桥联，本申请还涉及可通过这种方法获得的肽和蛋白质偶联物，以及这种偶联物用于诊断和/或治疗疾病中的用途。

主权项

一种经由半胱氨酸氨基酸的成对C2桥联而制备肽或蛋白质偶联物的方法，其特征在于，将式(II)的肽或蛋白质其中S1和S2表示所述肽或蛋白质中的以二硫桥键合的半胱氨酸硫原子，在还原条件下转化为式(III)的肽或蛋白质然后将其与式(IV)的炔烃衍生物在自由基反应条件下反应其中R1和R2相互独立地表示氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基或烷氧基羰基氨基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基自身可被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，A表示键或具有1至100个碳原子的选自亚烷基、亚环烷基和/或亚芳基的烃链，所述烃链可被相同或不同的选自以下的基团中断1次或多于1次：‑O‑、‑S‑、‑S(＝O)‑、‑S(＝O)2‑、‑NH‑、‑N(CH3)‑、‑C(＝O)‑、‑NH‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑NH‑、‑O‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑O‑、‑SO2‑NH‑、‑NH‑SO2‑、‑NH‑NH‑、‑SO2‑NH‑NH‑、‑NH‑NH‑SO2‑、‑C(＝O)‑NH‑NH‑、‑NH‑NH‑C(＝O)‑、‑NH‑C(＝O)‑NH‑、‑O‑C(＝O)‑NH‑、‑NH‑C(＝O)‑O‑和具有最多4个选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子的4至10元芳族或非芳族杂环，或者R2和A相互连接，并与位于中间的碳原子一起形成8元碳环，所述8元碳环可与3至6元环烷基环稠合，其中所述8元碳环以及任选地所述稠合的环烷基环可被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：氟、烷基、羟基、羟基烷基和烷氧基，L表示键或接头，X可出现n次，并且表示活性化合物分子、聚合物、生物碱、肽、蛋白质、碳水化合物、核苷酸、核苷、类固醇、萜、卟啉、二氢卟酚、咕啉、类花生酸、信息素、维生素、生物素、染料分子或穴状配体，或表示氢、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基自身可被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，以及其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基自身可被相同或不同的选自以下的取代基单取代或多取代：卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基和烷氧基羰基氨基，n表示1至10范围内且包括1和10的整数，其中在存在多于一个X基团的情况下，它们各自的含义可相同或不同，以生成式(I)的偶联物其中R1、R2、A、L、X和n具有以上所给出的含义。