[发明专利]吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它们在治疗医学病症中的用途

摘要

本发明提供取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶基甲酰胺和相关的有机化合物，含有这些化合物的组合物，医药试剂盒，和使用这些化合物和组合物治疗患者医学障碍的方法，所述的医学障碍例如是戈谢病,帕金森病,Lewy体病,痴呆,或者多系统萎缩。本文描述的示例性的取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶基甲酰胺化合物包括2‑杂环基‑4‑烷基‑吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺化合物及其变体。

主权项

1.式I的化合物:或其药学可接受的盐，其中，R1和R2每次出现时各自独立地表示氢，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4羟基烷基，C1‑4氰基烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4卤代烷氧基，环丙基，氰基，卤素，羟基，‑N(R4)2，‑O‑(C1‑4亚烷基)‑C1‑6烷氧基，或‑(C1‑4亚烷基)‑(任选被一个或多个卤素取代的2‑6元杂烷基)；R3每次出现时独立地表示氢，C1‑6烷基，或C3‑6环烷基；R4每次出现时独立地表示氢，C1‑4烷基，环丙基，或‑C(O)R3；R5每次出现时独立地表示C1‑4烷基或C3‑6环烷基；R6每次出现时独立地表示C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷氧基，氰基，卤素，羟基，或‑N(R4)2；R7每次出现时独立地表示卤素，羟基，氰基，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基，C1‑4烷氧基，C1‑4卤代烷氧基，C3‑6环烷基，‑O‑(C3‑6环烷基)，‑O‑(C1‑6亚烷基)‑C1‑6烷氧基，‑(C1‑6亚烷基)‑CN，‑N(R4)2，‑C(O)N(R4)2，或杂芳基；R8是键或C1‑6亚烷基；R9是氢或C1‑6烷基；X1‑A1是下面之一:·X1是含有羰基的连接基，选自‑C(O)N(H)(C1‑6卤代亚烷基)‑ψ，‑C(O)N(H)(被C1‑4烷氧基或C3‑6环烷基取代的C1‑6亚烷基)‑ψ，‑C(O)N(H)(C3‑6环亚烷基)‑ψ，‑C(O)N(H)(3‑6元杂环亚烷基)‑ψ，和‑C(O)‑(含有至少一个环‑N(H)‑基团的3‑6元杂环亚烷基)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键；其中A1是下面之一:(iv)环状基团，选自3‑14元饱和碳环基，5‑14元部分不饱和碳环基，3‑16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(v)C1‑8烷基或C2‑6炔基；·X1是‑C(O)N(H)(C1‑6亚烷基)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是(i)环状基团，选自5‑14元部分不饱和碳环基，3‑16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(ii)C2‑6炔基；·X1是‑C(O)N(H)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是环状基团，选自5‑14元部分不饱和碳环基，3‑16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；和条件是R1不是氢；·X1是‑C(O)N(H)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是C2‑6炔基；·X1是‑C(O)N(H)(C1‑6亚烷基)‑ψ或‑C(O)N(H)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是6‑14元饱和碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代；条件是A2不是5‑元杂芳基，其任选地被1，2，或3次出现的R7取代；·X1是‑C(O)N(H)(C1‑6亚烷基)‑ψ或‑C(O)N(H)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是6‑14元饱和螺环碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代；·X1是‑C(O)N(H)C(C1‑6烷基)2‑R8‑ψ或‑C(O)N(H)C(C1‑6烷基)(R9)‑R8‑ψ，其中ψ是连接于A1的键，和A1是3‑5元饱和碳环，其被0，1，或2次出现的Y1和0，1，2，或3次出现的Y2取代；或·X1是‑C(O)N(H)C(O)‑ψ或‑C(O)N(H)C(O)(C1‑6亚烷基)‑ψ，其中ψ是连接于A1的键；和A1是(i)环状基团，选自3‑14元饱和碳环基，5‑14元部分不饱和碳环基，3‑16元杂环基，或苯基；其各自被0，1或2次出现的Y1和0，1，2或3次出现的Y2取代；或(ii)C1‑8烷基或C2‑6炔基；A2是下面之一:·苯基，其被1，2，或3次出现的R7取代；·环状基团，选自3‑12元杂环基，4‑12元氧代杂环基，或4‑10元环烷基；其各自任选被1，2，或3次出现的R7取代；或·‑N(R4)(3‑10元杂环基，C3‑10环烷基，或苯基，各自任选被1，2，或3次出现的R6取代)或‑O‑(3‑10元杂环基，C3‑10环烷基，或苯基，各自任选被1，2，或3次出现的R6取代)；Y1每次出现时独立地表示下述之一:·任选被6‑10元芳基，3‑10元杂环基或C3‑6卤代环烷基取代的2‑8元杂烷基；·3‑10元杂环基，6‑10元芳基，C3‑7环烷基，‑O‑C3‑6环烷基，‑O‑(3‑6元杂环基)，‑O‑(6‑10元芳基)，或‑O‑(C2‑6炔基)；或·C2‑6炔基，‑C≡C‑(C1‑6亚烷基)‑OR4，‑C≡C‑(C1‑6亚烷基)‑N(R3)2，‑(C2‑4亚炔基)‑(5‑6元杂芳基)，或C2‑6链烯基；Y2每次出现时独立地表示C1‑6烷基，C3‑6环烷基，卤素，C1‑6卤代烷基，C1‑6羟基烷基，羟基，C1‑6烷氧基，‑O‑(C1‑8卤代烷基)，氰基，叠氮基，‑N(R3)2，‑(C1‑6亚烷基)‑(5‑6元杂环基)，‑(C1‑6亚烷基)‑CO2R3，‑CO2R3，‑C(O)R5，‑S(O)2R5，‑C(O)N(R5)2，‑C(O)N(R3)2，或C1‑6卤代烷基‑取代的C3‑6环烷基；和n是1，2，或3；条件是当A2是5‑6元杂环烷基和X1是‑C(O)N(H)‑ψ，那么A1不是‑苯基‑(C1‑6烷基)。