[发明专利]五元杂环并嘧啶类化合物及其用途

摘要

本发明提供一种作为TLR₇激动剂的五元杂环并嘧啶类化合物、含有这类化合物的药物组合物、以及使用这类化合物和药物组合物用于提高TLR₇的活性的用途。所述化合物或药物组合物可以用于治疗疾病如肝脏相关疾病、肿瘤或艾滋病。所述化合物具有如下式(I)其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₉、X、Y、Z、A和B为如本文定义的。

主权项

1.一种五元杂环并嘧啶类化合物，包括，式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、其立体异构体、溶剂化物、多晶型体、互变异构体、同位素化合物、代谢产物及前药，其中：X选自O、S或NR₈；Y选自C或N；其中，当Y为C时，R₁选自H、CN、CF₃、卤素、烃基酰基、C₁‑C₃烷基、C₂‑C₄烯基、C₂‑C₄炔基或四元至八元杂芳基，其中所述烃基酰基、C₁‑C₃烷基、C₂‑C₄烯基、C₂‑C₄炔基、四元至八元杂芳基各自任选地被R₁₀取代，其中所述四元至八元杂芳基中的杂原子选自O、N或S；优选地，R₁选自CN、CF₃、氟、氯、甲酰基、乙酰基；当Y为N时，R₁不存在；Z选自C、N或S；其中，当Z为C时，R₂选自氢原子、卤素或C₁‑C₃烃基，优选氢原子、氟原子及甲基，其中所述C₁‑C₃烃基各自任选地被R₁₀取代，；当Z为N或S时，R₂不存在；并且当Z为N时，Y仅为N；R₃为C₁‑C₈烃基，优选‑(CH₂)n‑；其中n为1、2、3、4或5；A基团可以存在或不存在，当A基团不存在时，R₃和R₅直接连接在一起；当A基团存在时，其选自C_3‑10环烃基、C_3‑10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷‑1,4‑、双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑或7‑氧双环[2.2.1]庚烷‑1,4‑，其中所述C_3‑10环烃基、C_3‑10杂环烃基、芳基、杂环芳基、双环[2.2.1]庚烷‑1,4‑、双环[1.1.1]戊烷‑1,3‑或7‑氧双环[2.2.1]庚烷‑1,4‑各自任选地被一个或多个R₁₀取代；优选地，A基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、环己烷、环戊烷、环丁烷或环丙烷，并且任选地被一个或多个R₁₀取代；R₅为不存在或选自C₁‑C₈烃基；优选‑(CH₂)n‑；其中n为1、2、3、4或5；‑N(R₆)R₇可以存在或不存在，当其存在时，R₆和R₇各自独立地选自氢或C₁‑C₈烃基，各自任选地被R₁₀取代；R₆和R₇可以通过一个C原子或杂原子连接形成四元至八元环的结构，其中所述杂原子为O、S或N；任选地，由R₆和R₇形成的环也可以和A基团稠和在一起；优选地，‑N(R₆)R₇选自‑N(CH₃)₂、四氢化吡咯‑1‑、哌啶‑1‑吗啉‑1‑、4‑R‑哌嗪‑1‑；任选地，R₆或R₇中的一个可以与R₅形成环，由R₆或R₇和R₅形成的环可以与A基团稠和在一起；任选地，R₆或R₇中的一个可以与A形成共价键而形成环；R₄为不存在或选自C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基或C₂‑C₈炔基，其中所述C₁‑C₈烷基、C₂‑C₈烯基或C₂‑C₈炔基各自任选地被一个或多个R₁₀取代；优选地，R₄为C_1‑4烷基，各自任选地被R₁₀取代；更优选地，R₄选自‑CH₂‑、‑CH(CH₃)‑、‑CH(C₂H₅)‑、‑CH(C₃H₇‑n)‑‑CH(CH₂OR)‑、‑CH(CH₂CH₂OR)‑、‑CH(CH₂NR₂)‑、‑CH(CH₂CH₂NR₂)‑；R₁₀选自卤素、氰基、‑R、‑OR、、＝O、‑SR、‑NR₂、＝NR、‑C(卤素)₃、‑CR(卤素)₂、‑CR₂(卤素)、‑OCN、‑SCN、‑N＝C＝O、‑NCS、‑NO、‑NO₂、‑NRC(＝O)R、‑NRC(＝O)OR、‑NRC(＝O)NRR、‑C(＝O)NRR、‑C(＝O)OR、‑OC(＝O)NRR、‑OC(＝O)OR、‑C(＝O)R、‑S(＝O)₂OR、‑S(＝O)₂R、‑OS(＝O)₂OR、‑S(＝O)₂NRR、‑S(＝O)R、‑NRS(＝O)₂R、‑NRS(＝O)₂NRR、‑NRS(＝O)₂OR、‑OP(＝O)(OR)₂、‑P(＝O)(OR)₂、‑C(＝O)R、‑C(＝S)R、‑C(＝O)OR、‑C(＝S)OR、‑C(＝O)SR、‑C(＝S)SR、‑C(＝O)NRR、‑C(＝S)NRR、‑C(＝NR)NRR、‑NRC(＝NR)NRR、或任选地被‑OH、‑SH、‑NH₂取代的C₁‑C₈烷基；其中R可以选自H、C_1‑C₈烷基、C_3‑C₈环烃基、3‑8元杂环烃基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基，也可以被＝O、‑OH、‑NH₂、‑SH取代；当R₁₀选自‑NR₂时，两个独立选择的R可以和与其相连的N原子一起形成四元至六元环；B基团可以存在或不存在，当B基团不存在时，R₄和R₉直接连接在一起；当B基团存在时，其选自C₃‑C₁₀环烃基、C₃‑C₁₀杂环烃基、芳基或杂环芳基，其中所述C₃‑C₁₀环烃基、C₃‑C₁₀杂环烃基、芳基或杂环芳基任选地被一个或多个R₁₀取代；优选地，B基团选自苯基、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、吡喃、四氢吡咯、四氢哌咯、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、环氧丙烷、环己烷、环戊烷、环丁烷和环丙烷，任选地被一个或多个各自独立选择的R₁₀取代；R₉为不存在或选自C₁‑C₈烃基,优选C₃‑C₅烷基；其中所述C₁‑C₈烃基或C₃‑C₅烷基任选地被OR₈、SR₈或N(R₈)₂取代；R₈选自氢或C₁‑C₃烃基，其中所述C₁‑C₃烃基任选地被一个或多个各自独立选择的R₁₀取代。