[发明专利]一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用，本发明涉及的氘代噻吩并哌啶衍生物具有如下的式(I)结构，本发明还包括该类氘代噻吩并哌啶衍生物作为治疗和预防心脑血管疾病药物的应用。

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域。具体而言，本发明涉及一种氘代噻吩并哌啶衍生物；本发明还涉及该一种氘代噻吩并哌啶衍生物的可药用酸加成盐、它们的制备方法，以及它们在制备治疗和预防心脑血管疾病药物中的应用。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)是一种噻吩吡啶类药物，能高效地抑制血小板活性，是目前广泛应用于急性冠脉综合征及行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗血小板药物。其结构式如下：

氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需要经过肝脏细胞色素P450(CYP450)酶转化形成活性代谢物，其代谢过程如下：

该代谢物与血小板膜表面二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体P2Y12结合，发挥阻断ADP与血小板受体结合以及继发ADP介导的糖蛋白GPIIbPIIIa复合物活化的作用，从而抑制血小板聚集(Arterio-sclerThromb Vase Biol，1999，19(8)：2002-2011)。氯吡咯雷可以明显降低支架内亚急性血栓形成的发生率，减少死亡、再发心梗等心血管事件的发生。但近来研究发现，大约有11％～44％(AmHeart J，2009，157(2)：375-382.)患者对氯吡咯雷表现为低反应甚至无反应，这种现象也称为“氯吡格雷抵抗”。

中国专利申请201310428052.4公开了下列结构的氯吡格雷代谢物2-氧氯吡格雷前药噻吩并哌啶衍生物，用以改善“氯吡格雷抵抗”。

然而该系列化合物仍然存在血小板聚集抑制率低、水解速率快等缺陷。为解决上述缺陷，开发临床起效快，疗效高，可避免氯吡格雷抵抗的抗血小板聚集新药，同时寻找对制成制剂有利的化合物，以提高生物利用度，减少副作用，有利于溶解，吸收，服用，本发明在中国专利申请201310428052.4基础上开发了一系列新型的氘代噻吩并哌啶衍生物、其制备方法及应用。中国专利申请201310428052.4全文并入本发明中，作为本发明的现有技术。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足，设计、合成新型的光学活性氘代噻吩并吡啶衍生物，以开发疗效好、副作用小的抗血小板凝集药物。

具体而言，本发明一个目的在于提供一种光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物。

本发明的另一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物的制备方法。

本发明的又一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物为活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物在制药方面的用途。

本发明的还有一个目的在于提供以所述光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其药物可接受的盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物或药物组合物或者采用所述药物组合物用于治疗相关疾病的方法。

为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

本发明提供一种具有式(I)结构的光学活性氘代噻吩并哌啶衍生物或其可药用盐，溶剂化物，多晶型体，对映体或外消旋混合物：