[发明专利]一种右旋糖酐铁的制备方法

说明书

本发明公开了一种右旋糖酐铁的制备方法，采用双酶(右旋糖酐蔗糖酶‑右旋糖酐酶)协同制备低分子量的右旋糖酐，随后采用次氯酸钠混合液作为氧化剂氧化右旋糖酐，制备获得氧化型右旋糖酐；采用弱碱并且酸碱同时滴定络合制备右旋糖酐铁，并且在高温高pH值的条件下固化获得右旋糖酐铁；采用不同分子量的生物膜过滤除去未反应的右旋糖酐和小分子右旋糖酐铁以及其中的离子，得到纯化后的右旋糖酐铁。本发明制备的右旋糖酐铁分子量分布均匀，稳定性高，杂质含量少。本发明方法合成的右旋糖酐铁各项指标均符合中国药典要求并且有很好的溶解性。

技术领域

本发明涉及一种缺铁性贫血的补铁剂右旋糖酐铁的制备方法。

背景技术

缺铁性贫血是最常见的贫血。当铁量增加而铁摄入不足、铁吸收障碍、铁丢失过多均可引起缺铁性贫血，患者可有乏力、易倦、头晕、儿童生长发育迟缓、智力低下其发病率在发展中国家、经济不发达地区及婴幼儿、育龄妇女明显增高。右旋糖酐铁也可以作为一种预防和治疗仔猪缺铁型贫血药。

右旋糖酐铁又称为葡聚糖铁，是重均分子量(Mw)5000～7500Da的右旋糖酐与氢氧化铁的络合物，含铁量不少于25％。本品外观为褐色至黑色的无定形或结晶性型粉末，无臭，味涩，有吸湿性，易溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂。右旋糖酐铁由于毒副作用小，性质稳定，溶解性好，铁含量高等优点而被广泛应用于缺铁性贫血的治疗。研究表明与其他补铁剂相比右旋糖酐铁具有过敏发生率低等优点。近年来，右旋糖酐铁由于重金属和蛋白质含量超标导致过敏反应的事件时有发生，高分子右旋糖酐铁的超标会增加右旋糖酐铁发生过敏反应的概率。由于天然生物生产的右旋糖酐分子量通常较大，为几十万到数千万不等。因此需要将大分子右旋糖酐水解成合适的分子量用以制备右旋糖酐铁。

右旋糖酐铁合成工艺中最重要的一项就是氧化型右旋糖酐的制备，即在与铁络合之前必须将右旋糖酐进行活化，将末端的羟基氧化成羧基，得到含有活性末端的氧化型右旋糖酐。传统的氧化方法有氰化钾，但是毒性较大。后来有专利提出了碱化，即采用浓碱进行活化，但是碱用量较大，同时用酸中和，也造成酸污染。

目前许多工艺存在生产难度大，毒性大，环境污染严重等问题，而且得到的右旋糖酐铁具有铁含量低，溶解性差以及稳定性差等缺点。并且采用酸解以及发酵法得到的右旋糖酐原料存在分子量分布不均，过程复杂的缺点。采用醇沉工艺得到的右旋糖酐铁分子量较高。

现有制备右旋糖酐铁主要采用右旋糖酐20进行水解，再与三氯化铁进行络合反应制得，工艺流程见图1。

发明内容

本发明为了避免上述现有技术存在的不足之处，旨在提供一种右旋糖酐铁的制备方法。本发明制备的右旋糖酐铁分子量分布均匀，稳定性高，杂质含量少。本发明方法合成的右旋糖酐铁各项指标均符合中国药典要求并且有很好的溶解性。

本发明右旋糖酐铁的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：用右旋糖酐蔗糖酶和右旋糖酐酶双酶协同制备低分子量的右旋糖酐；

步骤2：采用次氯酸钠混合液作为氧化剂氧化右旋糖酐，制备获得氧化型右旋糖酐；

步骤3：采用弱碱并且酸碱同时滴定络合制备右旋糖酐铁，并且在高温高pH值的条件下固化获得右旋糖酐铁。

步骤4：采用不同分子量的生物膜过滤除去未反应的右旋糖酐和小分子右旋糖酐铁以及其中的离子，得到纯化后的右旋糖酐铁。

本发明右旋糖酐铁的制备方法，具体过程如下：