[发明专利]一种非罗考昔的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法，本发明所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种非罗考昔的制备方法。

背景技术

非罗考昔是法国梅里亚公司开发的动物专用非甾体类抗炎药，用于手术止痛、骨关节炎引起的急慢性炎症治疗及疼痛。该产品具有吸收快的特点，口服10分钟起效，药效持续超过24小时。产品安全性高，5倍剂量连续服用180天未见任何不良反应。产品适口性好，是烟熏烤肉味片剂。由于该产品具有优良的治疗效果和适口性，具有非常好的市场前景。

专利号为WO9714691的国际专利公开了非罗考昔的合成方法，其是以苯甲硫醚为原料，经F-C酰基化、氧化反应、溴代反应和环丙氧基乙酸反应制备非罗考昔，然而该工艺用到容易挥发、臭味的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯，毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴和未规模化生产的环丙氧基乙酸(原料不易得)，整个过程污染性大，对设备和环保要求高，不适合工业化绿色生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非罗考昔的制备方法，所述制备方法中用到的原料均为市场上通用试剂，摒弃了容易挥发、臭味重的苯甲硫醚，腐蚀性大的异丁酰氯和毒性大、易挥发、腐蚀性大的液溴；更适用于工业化生产。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种非罗考昔的制备方法，包括以下步骤：

将对甲磺酰基苯乙酸甲酯、甲基碘化镁和第一有机溶剂混合，进行甲基化反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、脱水剂和第二有机溶剂混合，进行脱水反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物、氧化剂、水和第三有机溶剂混合，进行氧化反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物、乙酰氧基乙酰氯、第一有机碱和第四有机溶剂混合，进行酯化反应，得到具有式Ⅴ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅴ所示结构的化合物、第二有机碱和第五有机溶剂混合，进行环合反应，得到具有式Ⅵ所示结构的化合物；

将所述具有式Ⅵ所示结构的化合物、环丙溴甲烷、强碱、相转移催化剂和第六有机溶剂混合，进行取代反应，得到非罗考昔；所述非罗考昔具有式Ⅰ所示结构；

优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和甲基碘化镁的摩尔比为1：(2～10)；

所述甲基化反应的温度为-40～30℃，所述甲基化反应的时间为4～20h。

优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述脱水剂的摩尔比为1：(0.5～10)；

所述脱水反应的温度为50～80℃，所述脱水反应的时间为2～15h。

优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯和所述氧化剂的摩尔比为1：(0.8～2.0)；

所述氧化反应的温度为-20～40℃，所述氧化反应的时间为2～7h。

优选的，所述对甲磺酰基苯乙酸甲酯、所述乙酰氧基乙酰氯和所述第一有机碱的摩尔比为1：(1～3)：(1～3)；

所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为1.5～9h。

优选的，所述具有式Ⅴ所示结构的化合物和所述第二有机碱的摩尔比为1：(1～4)；

所述环合反应的温度为70～90℃，所述环合反应的时间为5～20h。