[发明专利]一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的制备方法

说明书

本发明涉及一种8‑羟基‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的制备方法。本发明方法利用异丁腈(Ⅱ)和1,4‑二卤代丁烷为原料经取代反应得到2,2‑二甲基‑6‑卤代正己腈，然后与1,3‑二P取代基丙酮(取代基P为COOR、CN或CONH₂)经取代反应、水解、酸化、脱羧得到8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸，再和硼类还原剂进行还原反应，然后水解、酸化得到目标产品。本发明以异丁腈为初始原料，原料价廉易得；操作简便、反应条件易于实现；安全环保，废水产生量小；成本低，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适于绿色工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸(Bempedoic acid)的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

Bempedoic acid(Ⅰ)，化学名称为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，英文名为8-hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecane dioic acid，CAS为[738606-46-7]，是由美国Esperion Therapeutic公司研发的一种治疗血脂异常及降低其它心血管疾病风险的新型小分子化合物。2020年2月，美国FDA分别批准Nexletol(bempedoic acid的商品名)和Nexlizet(bempedoic acid与依折麦布的组合药的商品名)用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病。

Bempedoic acid的良好疗效、高安全性和广大市场需求迫切需要建立一种低成本的制备方法，但是目前Bempedoic acid的制备方法鲜有报道。世界专利WO 2004067489A2以异丁酸乙酯为起始原料，于低温下、二异丙基氨基锂(LDA)存在下和1,5-二溴戊烷经缩合得到7-溴-2,2-二甲基庚酸乙酯，然后与对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)在强碱性条件下制备对甲基苯磺酰甲基异腈的加合物，再于酸性条件下水解得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯，然后经碱化水解、酸化得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，最后经还原得到bempedoic acid，描述为以下合成路线1。

上述方法原料来源不便，需要使用价格昂贵的二异丙基氨基锂、氢化钠和对甲基苯磺酰甲基异腈；需要五步才能制备得到目标产物，步骤和操作繁琐；操作过程放热量大，温度控制要求高，反应条件要求苛刻、不易实现；二异丙基氨基锂、氢化钠易于着火，安全要求高；目标产品总收率低(仅为23.8％)、纯度低(264页数据HPLC纯度83.8％)，产品成本高，不利于bempedoic acid的大规模绿色工业化生产。

因此，建立一种bempedoic acid的高收率、高纯度、低成本、绿色简便的制备工艺，对于bempedoic acid的推广使用和人民身体健康具有重要意义。为此，提出本发明。

发明内容

本发明提供一种bempedoic acid，即8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的低成本绿色工业化制备方法。本发明方法以异丁腈为初始原料，原料价廉易得；操作简便、反应条件易于实现；安全环保，废水产生量小；成本低，反应选择性高，副产物少，目标产物收率和纯度高，适于绿色工业化生产。

术语说明：

式I化合物：bempedoic acid，即8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸；

式Ⅱ化合物：异丁腈；

式Ⅲ化合物：2,2-二甲基-6-卤代正己腈；

式Ⅳ化合物：1,3-二P取代基丙酮；取代基P为COOR时，式Ⅳ化合物为3-氧代戊二酸二酯；取代基P为CN时，式Ⅳ化合物为3-氧代-1,5-戊二腈；取代基P为CONH₂时，式Ⅳ化合物为3-氧代-1.5-戊二酰胺；