[发明专利]一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度乙磺酸尼达尼布的制备方法，合成路线如下：

所述的制备方法具体步骤如下：

步骤1：中间体INT02的制备：

室温下加入甲苯、SM01、原苯甲酸三乙酯、乙酸酐、DMAP于反应釜中，机械搅拌，升温，回流反应，反应过程中蒸出部分溶剂，降温，保温搅拌养晶，过滤，用甲苯洗涤滤饼，湿品粉碎，真空干燥，得土灰色固体产品INT02；

步骤2：中间体INT03的制备：

室温下加入INT02、SM02、溶剂于反应釜中，搅拌升温至60-70℃，保温反应，搅拌缓慢降温至25℃，然后再降至0-10℃保温养晶1h，过滤，滤饼用甲基叔丁醚洗涤，固体真空干燥，得黄色固体INT03；

步骤3：中间体INT04的制备：

反应釜中加入INT03、甲醇，搅拌升温至50-55℃，搅拌下滴加KOH/甲醇溶液，滴毕，保温反应，缓慢降温至0-10℃，保温养晶，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤，固体真空干燥，得黄色固体INT04；

步骤4：乙磺酸尼达尼布的制备：

室温下在反应釜中加入INT04、甲醇，搅拌升温至50℃，滴入70％乙磺酸溶液，保温反应，冷媒水降温至40℃，滴入甲基叔丁醚，缓慢降至室温，滴加异丙醚，然后降至0-10℃，保温养晶1h，抽滤，滤饼用甲基叔丁醚洗涤，湿品真空干燥，得黄色固体乙磺酸尼达尼布。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：其中，步骤1中，SM01、原苯甲酸三乙酯、乙酸酐、甲苯、DMAP的质量比为1∶4-8∶5-10∶8-16∶0.01-0.05，溶剂为甲苯，反应的回流温度为104-110℃，反应的搅拌时间6-10h。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：其中，步骤1中，蒸出溶剂的体积为起始原料SM01重量的2-5倍；步骤1中，反应液先降温至55-60℃，保温搅拌养晶1h，降温至20-25℃，保温养晶1h；步骤1中，滤饼洗涤的甲苯量为SM01重量的3-6倍。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：其中，步骤2中，所用溶剂选自：甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基砜中的一种或多种混合的体系；步骤2中，INT02、SM02、溶剂、甲基叔丁醚的质量比为1∶0.7-1:4-8∶2-8，反应时间8-12h。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：其中，步骤2中，所用溶剂为DMF，反应温度为60-65℃。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：其中，步骤3中，INT03、甲醇、氢氧化钾的质量比为1∶10-16∶0.01-0.05，溶剂为甲醇，反应温度为50-55℃，反应时间1-4h；步骤3中，甲醇用途分为是反应溶媒、配碱、洗涤，重量比例为8∶1∶2；步骤3中，反应液降温至0-10℃，保温养晶1h进行过滤。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征为：其中，步骤4中，INT04、乙磺酸溶液、甲醇、甲基叔丁醚、异丙醚的质量比为1∶0.3-0.4∶7-10∶5-10∶2-4，溶剂为甲醇，反应温度为50-55℃，反应时间1-3h；步骤4中，滴加甲基叔丁醚后反应液先降温至20-25℃，保温养晶1h；再滴加异丙醚，然后降至0-10℃，保温养晶1h进行过滤。