[发明专利]一种双唾液酸-甘露寡糖复合物及其合成方法

说明书

本发明公开了一种双唾液酸‑甘露寡糖复合物及其合成方法，属于生物医药技术领域。本发明通过低聚甘露糖醛酸接枝双唾液酸构建的双唾液酸‑甘露寡糖复合物，该双唾液酸‑甘露寡糖复合物具有较好的生物识别性，良好的抗氧化及抗炎活性，能够穿透血脑屏障，进入大脑，提高电负性糖链进入大脑与Aβ42作用的效果；同时，能够有效的抑制Aβ42刺激BV‑2细胞产生的活化状态，减轻BV‑2细胞的受损程度和炎性反应，有望应用于阿尔茨海默症的防治。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，涉及一种双唾液酸-甘露寡糖复合物及其合成方法。

背景技术

阿尔茨海默症(AD)是一种由多因素引起的神经系统退行性疾病，严重危害老年人健康，引起严重公共卫生安全问题。AD发病与年龄密切相关，病因复杂，原因之一主要认为与大脑内β淀粉样蛋白沉积形成的老年斑有关。由于其发病机理复杂，目前临床上仍缺乏有效的治疗或方法，从2003年至今，美国FDA未批准治疗AD新药上市；2021年虽然批准一例靶向Aβ的抗体药物，但是争议很大。而以低聚甘露糖醛酸为主要成分的中国原创新药甘露特钠(GV-971)，可以通过平衡肠道菌群，由肠-脑轴介导，调节减轻Aβ诱发的神经炎症，起到治疗中轻度AD的良好效果；但是用量高达每天900mg，且对重度AD患者无效。

唾液酸，又称为神经氨酸，是一类由九碳糖为基本结构的衍生物的统称，在哺乳动物组织中主要以糖脂和糖蛋白的形式存在，是脊椎动物细胞糖蛋白或糖脂末端的主要部分，是细胞膜表面受体的重要组成，为人体免疫系统中发挥重要作用，具有良好的生物识别功能。聚唾液酸是唾液酸单体通过α2-8糖苷键连接的聚合物，在神经发育过程起重要作用；但是正常成年机体中除了精子之外，未发现有聚唾液酸。近期研究发现，正常人体中不具备毒性的短链Aβ中含有双唾液酸的糖链修饰，而且其中部分双唾液酸内部形成内酯，可提高稳定性。由于聚唾液酸的糖苷键不稳定性，有科学家合成用单唾液酸链接到聚丙烯酰胺纳米颗粒外部，合成了外部包裹大量单体唾液酸的复合物，证明其能与Aβ42结合，降低炎症；另外一些双唾液酸的寡糖如DSLNT的光交联复合物也具有类似效果，但是DSLNT来源于乳汁，含量极低，合成或者分离成本极高。

以往各种研究表明，天然的唾液酸复合物(α2,3-/α2,6-连接的唾液酸化寡糖)在脑中大量累积会促进Aβ42聚集，或同小胶质细胞膜蛋白受体结合，抑制小胶质细胞吞噬Aβ的能力，促进AD进程。因此，聚唾液酸和唾液酸虽然具有良好的生物识别功能，但天然单唾液酸复合物不具有抑制Aβ聚集效果，而聚唾液酸在水溶液中容易降聚。因此，本发明中拟合成一种结构相对稳定、仿生寡聚唾液酸的大分子，采用来源于海藻的低聚甘露糖醛酸接枝上双唾液酸，合成带双唾液酸的电负性糖链结构，利用双唾液酸良好的生物识别功能，可以穿越血脑屏障，进入大脑改善小胶质细胞的Aβ吞噬功能，抑制Aβ聚集，可对防治AD起积极作用。

发明内容

【技术问题】

本发明实际要解决的技术问题是：提供一种具有良好生物识别性、可降低机体炎症反应和与Aβ42结合的聚唾液酸的结构仿生复合物，即双唾液酸-甘露寡糖复合物。

【技术方案】

本发明的目的是为了克服现有技术的局限和不足，提出了一种合成具有良好生物识别性、可降低机体炎症反应和与Aβ42结合的的双唾液酸-甘露寡糖复合物方法。本发明通过低聚甘露糖醛酸接枝双唾液酸，利用双唾液酸良好的生物识别功能，利于酸性寡糖穿透血脑屏障，进入大脑，提高酸性寡糖的生物识别性，最终实现具有良好生物识别性的双唾液酸-甘露寡糖复合物的合成。

本发明的第一个目的是提供一种双唾液酸-甘露寡糖复合物，其结构如下所示：

其中，n为2-15。

本发明还提供一种合成上述双唾液酸-甘露寡糖复合物的方法，其反应路线如下所示：