[发明专利]细胞

权利要求书

1.细胞，其共表达：

(i)在细胞表面的第一嵌合抗原受体(CAR)，其包含与CD19结合的抗原结合域；

(ii)在细胞表面的第二CAR，其包含与CD22结合的抗原结合域；

(iii)显性阴性SHP2(dSHP2)；和

(iv)显性阴性TGFβ受体II(dnTGFβRII)。

2.根据权利要求1的细胞，其中每个CAR包含细胞内信号传导域，其中所述第一CAR的细胞内信号传导域包含TNF受体家族胞内域；并且所述第二CAR的细胞内信号传导域包含共刺激胞内域。

3.根据权利要求2的细胞，其中所述共刺激域是CD28共刺激胞内域。

4.根据权利要求2或3的细胞，其中所述TNF受体家族胞内域是OX-40或4-1BB胞内域。

5.根据权利要求2、3或4中任一项的细胞，其中所述第一CAR和所述第二CAR的细胞内信号传导域还包含含有ITAM的域。

6.根据权利要求1至5中任一项的细胞，其中每个CAR包含：

(i)抗原结合域；

(ii)间隔物；和

(iii)跨膜域；

其中所述第一CAR的间隔物与所述第二CAR的间隔物不同。

7.根据权利要求6的细胞，其中所述第二CAR的间隔物包含软骨寡聚基质蛋白(COMP)卷曲螺旋域。

8.根据权利要求1至7中任一项的细胞，其中所述第一CAR包含CD19结合域，其包含

a)重链可变区(VH)，其具有含有以下序列的互补决定区(CDR)：

CDR1–SYWMN(SEQ ID No.1)；

CDR2–QIWPGDGDTNYNGKFK(SEQ ID No.2)；

CDR3–RETTTVGRYYYAMDY(SEQ ID No.3)；和

b)轻链可变区(VL)，其具有含有以下序列的CDR：

CDR1–KASQSVDYDGDSYLN(SEQ ID No.4)；

CDR2–DASNLVS(SEQ ID No.5)；

CDR3–QQSTEDPWT(SEQ ID No.6)。

9.根据权利要求8的细胞，其中所述CD19结合域包含具有如SEQ ID No.7或SEQ ID NO8所示的序列的VH域；或具有如SEQ ID No 9、SEQ ID No.10或SEQ ID No.11所示的序列的VL域，或其具有至少90％序列同一性的变体，所述变体保留结合CD19的能力。

10.根据权利要求9的细胞，其中所述CD19结合域包含如SEQ ID No12、SEQ ID No.13或SEQ ID No.14所示的序列，或其具有至少90％序列同一性的变体，所述变体保留结合CD19的能力。

11.根据权利要求1至7中任一项的细胞，其中所述第二CAR包含CD22结合域，其包含

a)重链可变区(VH)，其具有含有以下序列的互补决定区(CDR)：

CDR1–NYWIN(SEQ ID No.15)；

CDR2–NIYPSDSFTNYNQKFKD(SEQ ID No.16)；

CDR3–DTQERSWYFDV(SEQ ID No.17)；和

b)轻链可变区(VL)，其具有含有以下序列的CDR：

CDR1–RSSQSLVHSNGNTYLH(SEQ ID No.18)；

CDR2–KVSNRFS(SEQ ID No.19)；

CDR3–SQSTHVPWT(SEQ ID No.20)。