[发明专利]Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用

说明书

本发明涉及一种Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用。本发明揭示了Mettl3/14在新生胰岛β细胞发育和功能成熟中的重要作用，证实了Mettl3/14参与了胰岛β细胞的功能调控和小鼠血糖稳态的维持。

技术领域

本发明属于调节β细胞功能药物领域，特别涉及一种Mettl3/14在制备调节胰岛β细胞功能药物中的应用。

背景技术

近年来，2型糖尿病(Type 2 diabetes，T2D)在全世界范围内的发病率明显上升，成为一个重大的公共健康问题。根据国际糖尿病联盟(IDF)资料显示，2019年全球大约有4.6亿的成人(20-79岁)罹患有糖尿病，据估计到20-45年，糖尿病患者将达到7亿左右。目前中国是糖尿病患者数量最多的国家，同时也是全球范围内糖尿病增长速度最快的地区之一。

阐明2型糖尿病的发病机制，探索糖尿病治疗的新方法，一直都是代谢性疾病研究领域的热点问题。T2D是一种复杂的多因素疾病，包括遗传因素和生活方式因素在内的影响因素协同作用，导致胰腺β细胞的胰岛素分泌逐渐减弱，进而引起渐进性血糖水平升高，慢性增高的高血糖会进一步损害β细胞功能，因此恶性循环，T2D的病情进展加速。目前的研究认为2型糖尿病发病的核心环节之一，在于功能性胰岛β细胞容量(functionalβcell mass)的下调。功能性β细胞容量受到胰岛β细胞葡萄糖反应性胰岛素分泌能力(glucosestimulated insulin secretion，GSIS)，β细胞新生、增殖、凋亡、转分化、或者去分化等因素的动态调控(2)。β细胞数量或功能缺陷均可导致功能性β细胞容量的丢失，破坏糖代谢稳态。虽然T2D患者β细胞数量确有减少，但这并不足以解释其胰岛素分泌减少的程度，最新研究证据表明，T2D胰岛素分泌不足的主要原因是代谢-分泌耦联(metabolism-secretioncoupling)受损，而并不是以往认为的β细胞丢失为主。在减重代谢手术或低热量饮食控制后，T2D患者的血糖控制情况可以快速好转；此外，新生儿KATP通道突变的糖尿病患者，即使在糖尿病患病多年后，使用磺脲类药物治疗仍能起到很好的降糖效果也同样证明了代谢-分泌耦联异常而导致的胰岛素分泌不足是T2D的主要原因。

无论是人类还是啮齿类动物，建立足够的功能性胰岛β细胞容量对于成年后机体的血糖控制都至关重要。在正常情况下，成体小鼠胰腺β细胞容量维持在一个相对静止的水平。功能性β细胞容量的建立，主要是取决于小鼠新生期(E17.5-P14)短暂时间内β细胞的分化、扩增和功能成熟。小鼠胰岛的五种类型内分泌细胞，均是由胚胎期一过性表达Ngn3(Neurogenin-3，3型神经源性分化因子)的胰腺内分泌前体细胞分化形成。由小鼠内分泌前体细胞Neurogenin-3阳性细胞新生的幼稚β细胞并不具备高糖反应性胰岛素分泌能力，即功能不成熟。在小鼠出生后早期(P0-P14)，新生幼稚β细胞发生显著变化，迅速获得葡萄糖反应性胰岛素分泌能力，即功能性成熟。既往研究已经确定了包括分子，信号通路，转录因子和表观遗传学调控等调控方式在β细胞新生期转录调控网络中的协同作用，这些调控因素共同塑造了成熟β细胞的功能特性。

健康的胰腺β细胞能够代偿性适应全身胰岛素抵抗以维持正常的血糖水平，这种适应的失代偿会导致T2D的发生。虽然全基因组关联研究(GWAS)已发现了与2型糖尿病相关的基因变异，但仍然不足以解释这种疾病的高发病率。近十年来，大量的研究报道了表观遗传学在β细胞功能调控中的作用：表观遗传已被诸多研究证实对于小鼠β细胞发育和功能成熟均有重要调控作用。表观遗传学是研究不涉及DNA-序列改变的基因表达变化，表观遗传调控修饰中，目前研究的比较深入的包括：DNA-甲基化、组蛋白翻译后修饰和非编码RNA修饰。

此外，众多研究也进一步强调了β细胞发育过程中组蛋白修饰的重要性。组蛋白甲基转移酶Ezh2已被证实可以通过调控新生期β细胞的快速复制、成熟阶段的β细胞的代偿性增殖、以及β细胞高糖负荷下的细胞凋亡等过程，从而对于β细胞容量的建立与维持起到重要作用。