[发明专利]一种吉列替尼中间体的制备方法及用其制备的吉列替尼中间体与应用

权利要求书

1.一种吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)向反应容器中加入3,4-二氟硝基苯、1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的三盐酸盐、溶剂和碱，加热至50-100℃反应，监控反应完成后冷却至20-40℃，加水搅拌，减压抽滤，烘干，得到高收率的1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪；

所述3,4-二氟硝基苯与1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪的三盐酸盐的摩尔比为1：(1-1.2)；所述溶剂与3,4-二氟硝基苯的质量比为(3-20)：1；所述碱与3,4-二氟硝基苯的摩尔比为(3-5)：1；

(2)向含有甲醇的非质子极性溶剂的溶液中，加入碱，搅拌，将步骤(1)获得的1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪加入至以上溶液中，加热至60-150℃反应，监控反应完成后，冷却至20-40℃，加水搅拌，减压抽滤，烘干，得到高收率的吉列替尼中间体3，即1-(1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪。

2.根据权利要求1所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃中的一种。

3.根据权利要求1或2所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱为有机碱或无机碱，其中无机碱选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种，有机碱选用三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种。

4.根据权利要求3所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪与甲醇的摩尔比为1：(2-20)。

5.根据权利要求4所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、DMSO、NMP中的一种。

6.根据权利要求1所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的非质子极性溶剂体积与1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的质量比为(5-20)mL/g。

7.根据权利要求1所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱选用金属钠、甲醇钠、氢化钠中的一种。

8.根据权利要求1所述的吉列替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的碱与1-(1-(2-氟-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪的摩尔比为(1-5)：1。

9.采用如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备的吉列替尼中间体。

10.采用如权利要求1-8任一项所述的制备方法制备的吉列替尼中间体在吉列替尼合成中的应用。