[发明专利]一种靶向血脑屏障的药物递送系统及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种靶向血脑屏障的药物递送系统及其制备方法与应用，所述药物递送系统包括纳米载体和药物，所述纳米载体包括泊洛沙姆188修饰的聚酰胺‑胺。本发明创造性地通过对PAMAM‑NHsubgt;2/subgt;表面进行简单的Pluronic F68修饰，得到纳米载体，即可同时赋予载体多重功能：①长循环；②较高安全性和生物相容性；③抑制BBB的被动物理屏障，削弱BBB的主动屏障；④可显著提高细胞对药物的摄取量，且药物缓释效果好。所述纳米载体设计简单，成本低，更适合临床应用，为抗脑胶质瘤智能纳米给药系统的设计提供新的思路。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种靶向血脑屏障的药物递送系统及其制备方法与应用。

背景技术

脑胶质瘤是常见的恶性肿瘤之一，其多数为原发性颅内恶性肿瘤，具有发病率高，死亡率高，治愈率低，复发率高等特点，是目前肿瘤治疗的难题之一。目前脑胶质瘤的治疗手段主要是手术加放化疗，但由于脑胶质瘤的浸润侵袭性生长，使得肿瘤和正常组织边缘不清晰，因此单纯的手术和放疗治疗效果并不佳，预后差，且极易复发。又由于血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)的存在，使得大多数药物都难以进入大脑发挥最佳治疗效果。而目前的给药方式主要是静脉给药、动脉灌注、开放血脑屏障和颅内给药等方式，这些给药方式存在药物分布不聚集、对血管伤害大、无选择性开放增加其它物质进入大脑的几率，以及给药不便等问题。

因此近年来，脑靶向纳米给药系统是治疗脑胶质瘤的研究热点之一。脑靶向纳米给药系统是指药物主要通过受体介导和载体介导进行脑内药物转运。然而，目前的脑靶向纳米给药系统在跨越BBB方面的效果仍不理想，同时其生物相容性、靶向释放性、及药物释放率也有待提高，因此总体递送效果不理想。

因此，如何设计一种新的纳米给药系统，使其跨越血脑屏障，进而提高对于脑胶质瘤的治疗效果，成为了本领域亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种靶向血脑屏障的药物递送系统及其制备方法与应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供一种靶向血脑屏障的药物递送系统，所述药物递送系统包括纳米载体和药物，所述纳米载体包括泊洛沙姆188修饰的聚酰胺-胺。

聚酰胺-胺(PAMAM-NH₂)树状聚合物，是一类阳离子聚合物材料，常用于药物递送系统。聚酰胺-胺由于表面氨基的存在，具有许多独特的优点：氨基较活泼，易发生化学反应，容易进行配体的连接；具有质子海绵效应，可以逃逸内涵体-溶酶体系统。PAMAM树状大分子具有疏水空腔和表面官能团，由于整代聚酰胺-胺外表面所带氨基为正电，表现出一定的细胞毒性和溶血毒性，可对其表面官能团进行修饰以装载药物等其它治疗物质。泊洛沙姆188(Pluronic F68)具有较强的亲水性，且有与聚乙二醇相似的长循环作用，可以提高给药系统在体内的循环时间。利用泊洛沙姆188对聚酰胺-胺进行修饰，来改善其生物相容性，提高药物递送效果。

本发明采用本身具有降低耐药性特性的泊洛沙姆188(Pluronic F68)对PAMAM进行修饰来中和其表面的正电荷，增加载体的生物相容性，减小它对人体的毒性。特别地，Pluronic F68可以吸附血浆中的载脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)，而Apo A-Ⅰ可以特异性地与血脑屏障(BBB)的脑毛细血管内皮细胞上大量存在的清道夫受体(scavenger receptor classB typeⅠ，SR-BⅠ)相结合，因此本发明此设计通过受体介导的方式实现了跨BBB的目的。

优选地，所述泊洛沙姆188修饰的聚酰胺-胺由包括如下步骤的制备方法制备得到：

(1)将丁二酸酐、泊洛沙姆188、溶剂与催化剂三乙胺混合，反应得到F68-SA；

(2)将F68-SA、NHS、EDC、三乙胺与溶剂混合，反应以活化羧基，得到活化产物；