[发明专利]SU3327在制备降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的药物中的用途

说明书

本发明提供一种C‑JUN的N末端激酶抑制剂SU3327在制备降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的药物中的用途，所述多黏菌素优选为多黏菌素E。SU3327与多黏菌素E二者联用细胞活力增加至68.5％，与对照相比差异极显著，表明SU3327联合多黏菌素E处理时，可显著抑制多黏菌素E细胞毒性作用。本发明使用小鼠模型研究证明，SU3327联合多黏菌素E处理，可以显著降低多黏菌素E单独处理对致小鼠的肾毒性，具体表现为对肾功能的改善和组织病理学的改善。本发明表明SU3327联合多黏菌素E处理时，可显著抑制多黏菌素E的细胞毒性作用和肾毒性作用。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及抗菌领域，特别涉及利用SU3327降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的方法。

背景技术

SU3327(又称halicin、海立信，CAS No.:40045-50-9)是一种C-JUN的N末端激酶抑制剂。SU3327是一种有效的，选择性的且具有底物竞争性的JNK抑制剂，IC₅₀为0.7μM。SU3327还以IC₅₀值为239nM抑制JNK和JIP之间的蛋白相互作用。SU3327对p38α和Akt激酶的活性较低。

麻省理工学院合成生物学家James Collins领导的研究团队关于研发的一种开创性机器学习方法的论文《A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery》，通过实验成功的发现了一种新型抗生素——halicin(该研究成果在2020年2月20日发表于《Cell》)。James Collins团队将其智能的“抗菌性神经网络筛查”与“毒性筛查”相结合，然后删除了他们认为与现有抗生素过于相似的化合物(因为细菌可能已经对其产生了抗药性)。最终，他们认为最有可能出现的一种药物候选物是c-Jun N端激酶抑制剂SU3327(可能对于糖尿病的治疗很有用)，研究人员将这种化合物命名为halicin。实验室的检测显示，halicin不仅有效地阻止了大肠杆菌的生长，而且还杀死了其他细菌，包括结核分枝杆菌，艰难梭菌和引起败血症、肺炎、伤口感染和其他常见的难治性感染的多种其他抗药性细菌。

多黏菌素(又称多粘菌素，polymyxin)是发现于多粘杆菌(Bacillus polymyxa)培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五种。抗菌谱相互类似而范围宽广，特别对革兰氏阴性细菌作用颇强，如大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌等。多黏菌素E(又称多黏菌素E、黏菌素，Polymyxin E)，CAS号:1066-17-7，英文名称:Colistin，商品名抗敌素、可立斯丁、粘菌素。临床应用主要是硫酸盐或甲磺酸盐形式，即硫酸多黏菌素E和甲磺酸盐多黏菌素E。

多黏菌素的副作用主要是表现在以下方面：(1)肾毒性，肾毒性是一个比较常见的，也是一个比较严重的副作用，可能会引起患者肾功能的减退，可能会出现蛋白尿、管型尿、氮质血症以及肌酐水平的上升，这是它主要对肾功能的损伤。(2)一定的神经毒性，多黏菌素使用期间可能会引起患者的头晕、共济失调、嗜睡、外周感觉异常，这些都是由多黏菌素所引起的神经系统方面的副作用。肾毒性和神经毒性是多黏菌素E临床应用最常见的毒副作用，其中，临床肾毒性发生高达60％，神经毒性发生率约为7％，轻微周围神经毒性症状更为明显，发生率甚至高达100％。此外，多黏菌素还存在治疗窗“窄”、耐药性传播等临床应用问题。

为了提高多黏菌素治疗效力、减少其细胞毒性作用，本领域存在提供降低多黏菌素细胞毒性和肾毒性的药剂的广泛需求。至今尚无研究报道关于SU3327在降低多黏菌素细胞毒性及其肾毒性中的应用。

发明内容