[发明专利]作为抗病毒剂的5－取代的1－苯基－1,5－二氢－吡啶并[3,2－B]吲哚－2－酮及其类似物

摘要

式(I)化合物及其N－氧化物、盐、立体异构体、前药、酯及代谢物，其中X为NR²，O，S，SO，SO₂；R¹为氢，氰基，卤素，羰基衍生物，氨基甲亚氨酰基，N－羟基氨基甲亚氨酰基，单－或二(C_1－4烷基)－氨基甲亚氨酰基，Het₁或Het₂；n为1、2或3；R²为(i)被基团－COOR⁴取代的芳基；(ii)被－COOR⁴取代的芳基所取代的C_1－10烷基，C_2－10链烯基，C_3－7环烷基；(iii)被－NR^5a－C(＝NR^5b)－NR^5cR^5d、－O－NR^5a－C(＝NR^5b)－NR^5cR^5d、－磺酰基－R⁶、－NR⁷R⁸、－NR⁹R¹⁰、基团(a－1)、(a－2)、(a－3)、(a－4)、(a－5)取代的C_1－10烷基，C_2－10链烯基，C_3－7环烷基；或(iv)下式基团：(a－6)、(b－2)、－C_pH_2p－CH(OR¹⁴)－C_qH_2q－R¹⁵；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)_m－OR¹⁴；－CH₂－CH₂－(O－CH₂－CH₂)_m－NR^17aR^17b；R³为硝基，氰基，氨基，卤素，羟基，C_1－4烷氧基，羰基衍生物，氨基甲亚氨酰基，单－或二(C_1－4烷基)氨基甲亚氨酰基，N－羟基－氨基甲亚氨酰基或Het₁。

主权项

1.式(I)化合物：其N-氧化物、盐、立体异构体形式、外消旋混合物、前药、酯或代谢物，其中X是二价基团NR²、O、S、SO、SO₂；R¹是氢，氰基，卤素，氨基羰基，羟基羰基，C_1-4烷氧基羰基，C_1-4烷基羰基，单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基，芳基氨基羰基，N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)氨基羰基，氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基，单-或二(C_1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，Het₁或Het₂；n是1、2或3；R²是：i)被基团-COOR⁴取代的芳基；或者R²是ii)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_3-7环烷基，所述C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-7环烷基中的每一个各自彼此独立地被芳基取代，其中所述芳基被基团-COOR⁴取代；或者R²是iii)C_1-10烷基，C_2-10链烯基，C_3-7环烷基，它们各自彼此独立地被选自以下的基团取代：-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团其中每个Q¹独立地为直接键，-CH₂-或-CH₂-CH₂-；每个Q²独立地为O，S，SO或SO₂；每个R⁴独立地为氢，C_1-4烷基，芳基C_1-4烷基；每个R^5a、R^5b、R^5c、R^5d独立地为氢，C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；每个R^5e、R^5f独立地为氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或者R^5e和R^5f一起形成式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价亚烷基；R⁶是C_1-4烷基，-N(R^5aR^5b)，C_1-4烷氧基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，高哌啶-1-基，哌嗪-1-基，4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基，1-氧代硫吗啉-4-基和1，1-二氧代硫吗啉-4-基；R⁷是氢，C_1-4烷基，羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷基羰氧基C_1-4烷基；R⁸是羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰氧基C_{1 -4}烷基，芳基或芳基C_1-4烷基；R⁹是氢或C_1-4烷基；R¹⁰是Het₁，Het₂或基团(a-6)；R¹¹是芳基，芳基C_1-4烷基，甲酰基，C_1-4烷基羰基，芳基羰基，芳基C_1-4烷基羰基，C_1-4烷氧基羰基，芳基C_1-4烷氧基羰基，R^5aR^5bN-羰基，羟基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基C_1-4烷基，芳基C_1-4烷氧基C_1-4烷基，芳氧基C_1-4烷基，Het₂；每个R¹²独立地为羟基，C_1-4烷基，芳基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，芳基C_1-4烷氧基，氧代，螺(C_2-4烷二氧基)，螺(二C_1-4烷氧基)，-NR^5aR^5b；R¹³是氢，羟基，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，或芳基C_1-4烷氧基；或R^13a是C_1-4烷基，芳基C_1-4烷基，C_1-4烷氧基羰基或芳基C_1-4烷氧基羰基；每个R^13b是氢或C_1-4烷基；或者R²是iv)下式基团：-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)C_qH_2q-R¹⁵         (b-3)；-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴      (b-4)；-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b  (b-5)；其中在基团(b-3)中，-C_pH_2p-中的氢原子之一以及-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-中的氢原子之一，其不是R¹⁴的一部分，可以被直接键或C_1-4亚烷基取代；p是1，2或3；q是0，1，2或3；每个m独立地为1-10；每个R¹⁴独立地为氢，C_1-4烷基，芳基C_1-4烷基，芳基，C_1-4烷基羰基，-SO₃H，-PO₃H₂；R¹⁵是选自以下的取代基：氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基，N(R^16aR^16b)羰基，C_1-4烷氧基羰基，吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-氧代硫吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代硫吗啉-1-基羰基；或者R¹⁵可另外是被基团-COOR⁴取代的芳基；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰，以及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)独立地如上所定义；R^16a和R^16b彼此独立地是氢，C_1-6烷基或被选自以下取代基取代的C_1-6烷基：氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基和芳基；R^17a和R^17b彼此独立地是氢，C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或者R^17a和R^17b与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代-硫吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷基哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷氧基羰基)-哌嗪基环；每个R¹⁸独立地是氢，C_1-4烷基，芳基C_1-4烷基，C_1-4烷基羰基或C_1-4烷氧基羰基；R¹⁹是氢，羟基，C_1-4烷基或基团-COOR⁴；R³是硝基，氰基，氨基，卤素，羟基，C_1-4烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，C_1-4烷氧基羰基，单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基，C_1-4烷基羰基，氨基甲亚氨酰基，单-或二(C_1-4烷基)氨基甲亚氨酰基，N-羟基-氨基甲亚氨酰基或Het₁；芳基是任选被一个或多个各自独立选自以下的基团取代的苯基：C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基，氰基，硝基，羟基C_1-6烷基，氰基C_1-6烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基；Het₁是5元环系，其中一个、二个、三个或四个环原子是各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，且其中剩余的环原子是碳原子；而且，在可能的情况下，任何氮环原子可任选被C_1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立地被选自以下的取代基任选取代：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、氧代、硫代；且其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、_唑基、噻唑基、咪唑基、异_唑基、异噻唑基、吡唑基、_二唑基、噻二唑基和三唑基部分可任选被C_1-4烷基取代；Het₂是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中每个所述6元含氮芳环的任何环碳原子可任选被C_1-4烷基取代。