[发明专利]羧酰胺螺内酰胺降钙素基因相关肽受体拮抗剂

摘要

本发明涉及式I化合物，其可以用作CGRP受体拮抗剂，并且可以用于治疗或者预防其中涉及CGRP的疾病，比如头痛、偏头痛和群集性头痛。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在所述涉及CGRP的疾病的预防或者治疗中的应用。其中变量A¹、A²、B、J、K、m、n、R⁴、R^5a、R^5b和R^5c如本文中所定义。

主权项

1.式I化合物：其中：B选自：C_3-10环烷基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、菲基、蒽基、氮杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃基砜、呋喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚啉基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、吗啉基、萘啶基、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、4-氧代萘啶基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吡啶基、2-氧代喹啉基、2-氧代苯并咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢咪唑并吡啶基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代氮杂基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、噻吩基和三唑基，其中B未被取代或者被1～5个各自独立地选自R¹、R²、R^3a和R^3b的取代基取代，R¹、R²、R^3a和R^3b独立地选自：(1)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～7个各自独立地选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C_1-6烷基，(d)-C_3-6环烷基，(e)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(f)-CO₂R⁹，其中R⁹选自：氢、未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，(g)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹各自独立地选自：氢、未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基、苯基、-COR⁹和-SO₂R¹²，(h)-SO₂R¹²，其中R¹²选自：未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，(i)-CONR^10aR^11a，其中R^10a和R^11a各自独立地选自：氢、未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、-C_5-6环烷基、苄基和苯基，或者R^10a和R^11a连接-起形成选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基的环，所述环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、苯基和苄基，(j)三氟甲基，(k)-OCO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，和(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(2)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～7个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、三氟甲基和苯基，所述苯基未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(3)苯基或者杂环，其中所述杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、氮杂环庚烷基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并二氢吡喃基、呋喃基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、异二氢氮茚基、四氢异喹啉基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、吡唑烷基、吡唑基、吡咯基、喹唑啉基、四氢呋喃基、噻唑啉基、嘌呤基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，3-二氧戊环基、噁二唑基、哌啶基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：(a)未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～6个氟取代，(e)-C_3-6环烷基，(f)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(g)-CO₂R⁹，(h)-NR¹⁰R¹¹，(i)-CONR¹⁰R¹¹，(j)-SO₂R¹²，和(k)氧代，(4)卤素，(5)氧代，(6)羟基，(7)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，(8)-CN，(9)-CO₂R⁹，(10)-NR¹⁰R¹¹，(11)-SO₂R¹²，(12)-CONR^10aR^11a，(13)-OCO₂R⁹，(14)-(NR^10a)CO₂R⁹，(15)-O(CO)NR^10aR^11a，(16)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(17)-SO₂NR^10aR^11a，(18)-SR¹²，(19)-S(O)R¹²，(20)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，(21)-(CO)-(CO)NR^10aR^11a，和(22)-(CO)-(CO)OR⁹；或者R^3a和R^3b与它们连接的原子连接一起形成选自以下的环：环丁基、环戊烯基、环戊基、环己烯基、环己基、苯基、萘基、噻吩基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、噁唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡咯啉基、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基和哌嗪基，所述环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：(a)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-O-C_1-6烷基、卤素和羟基，(iv)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(v)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基和吗啉基，所述苯基或者杂环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a，和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，(b)-C_3-6环烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-O-C_1-6烷基、三氟甲基和苯基，(c)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-C_3-6环烷基、未被取代或者被1～6个氟取代的-O-C_1-6烷基和未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基，(d)卤素，(e)-SO₂R¹²，(f)羟基，(g)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，(h)-CN，(i)-COR¹²，(j)-NR¹⁰R¹¹，(k)-CONR^10aR^11a，(l)-CO₂R⁹，(m)-(NR^10a)CO₂R⁹，(n)-O(CO)NR^10aR^11a，(o)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(p)氧代；A¹和A²各自独立地选自：(1)键，(2)-CR¹³R¹⁴-，其中R¹³和R¹⁴独立地选自：(a)氢，(b)C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、-CONR^10aR^11a和-CO₂R⁹，(c)苯基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：C_1-4烷基、羟基和卤素，(d)-CONR¹⁰-(C_1-6烷基)-NR¹⁵R¹⁶，其中R¹⁵和R¹⁶各自独立地选自：氢、-C_1-6烷基、-COR⁹和-CO₂R⁹，(e)-CO₂R⁹，(f)-CONR^10aR^11a，和(g)羟基，和(3)-CH₂CR¹³R¹⁴-，其中A¹和A²中之一任选不存在；J选自：＝C(R^6a)-、-C R¹³R¹⁴-和-C(＝O)-；K选自：＝C(R^6b)-、-C R¹³R¹⁴-、-C(＝O)-、-SO₂-、＝N-和-N(R^6b)-；R⁴选自：氢、未被取代或者被1～6个氟取代的C_1-6烷基、C_5-6环烷基、苄基和苯基，或者R⁴连接在B上形成选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氮杂基和吗啉基的环，所述环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、苯基和苄基；R^5a、R^5b和R^5c各自独立地选自：：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-OCF₃、三氟甲基、卤素、羟基和-CN；R^6a和R^6b各自独立地选自：(1)氢；(2)-C_1-4烷基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：(a)卤素，(b)-O-C_1-6烷基，(c)-C_3-6环烷基，(d)苯基或者杂环，其中杂环选自：咪唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基或者吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(4)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：未被取代或者被1～5个氟取代的-C_1-4烷基、卤素、羟基、未被取代或者被1～5个氟取代的-O-C_1-4烷基、-C_3-6环烷基和苯基，(5)卤素，(6)羟基，(7)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，(8)-CN，(9)-CO₂R⁹，(10)-NR¹⁰R¹¹，和(11)-CONR^10aR^11a，或者R^6a和R^6b与它们连接的原子连接一起形成选自以下的环：环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基、和二氢噻喃基，该环未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：(a)-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：(i)卤素，(ii)羟基，(iii)-O-C_1-6烷基，(iv)-C_3-6环烷基，(v)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基或者吗啉基，其未被取代或者被1～5个各自独立地选自以下的取代基取代：-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF₃，(vi)-CO₂R⁹，(vii)-NR¹⁰R¹¹，(viii)-SO₂R¹²，(ix)-CONR^10aR^11a，和(x)-(NR^10a)CO₂R⁹，(b)苯基或者杂环，其中杂环选自：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌啶基和吗啉基，其中苯基或者杂环未被取代或者被1～3个各自独立地选自以下的取代基取代：未被取代或者被1～6个氟取代的-C_1-6烷基、未被取代或者被1～6个氟取代的-O-C_1-6烷基、卤素、羟基和-C_3-6环烷基，(c)卤素，(d)-SO₂R¹²，(e)羟基，(f)-O-C_1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR¹²，(i)-NR¹⁰R¹¹，(j)-CONR^10aR^11a，(k)-CO₂R⁹，(l)-(NR^10a)CO₂R⁹，(m)-O(CO)NR^10aR^11a，(n)-(NR⁹)(CO)NR^10aR^11a，和(o)氧代；m为1或者2；n为1或者2；及其药学上可接受的盐和其单一对映异构体和非对映异构体。