[发明专利]β-内酰胺类抗生素的透皮给药系统

摘要

本发明设计了通式“结构式4”中新型的带有正电荷的β-内酰胺类抗生素前药。前药分子中带正电荷的氨基不仅使药物可溶于水，而且还可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷结合。这种结合可轻微扰乱生物膜，为前药的亲脂部分腾出空间。当生物膜的分子移动时，由于与前药的结合会导致生物膜轻微“裂开”。这会使得前药插入生物膜中。在pH为7.4时，仅约99％的氨基被质子化。当氨基未被质子化时，前药的氨基与生物膜的磷酸盐端基的结合会解离，前药会完全进入生物膜。当前药的氨基移至生物膜的另一侧并被质子化时，前药会被带进细胞质，一种半液体的浓缩水溶液或混悬液。结果表明前药透过人体皮肤、血脑屏障、血奶屏障的速度是β-内酰胺类抗生素的几百倍。在血浆中，90％的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可在医药上用于治疗人或动物的任何β-内酰胺类抗生素可治疗的状态。该前药可通过透皮给药用于任何种类的药物治疗。前药的控释透皮给药系统可以使血液中β-内酰胺类抗生素的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少β-内酰胺类抗生素产生的副作用。这些前药透皮给药的另一大好处是使用更加方便，特别是对于儿童或动物给药。

主权项

1. 由通式(1)“结构式1”所表示的化合物，除氢碘化青霉素G二乙氨基乙酯(3，3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰)氨基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-羧酸-2-(二乙氨基)乙酯单氢碘酸盐)以外，该化合物为已知(但其对皮肤、血脑屏障、和血奶屏障的高穿透速度从未被提及)，结构式1在结构式1中，X代表O，S或NH；Y代表H，OH，OR5，NHCHO，CH2CH2NHC(＝NR7)NHR7，OCOCH3，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，F，Br，I和Cl；代表：其中，Z代表S，O，SO，SO2，NH，CHCH3，CHCH2CH3，或CH2；-X1代表-H，-OH，-OCH3，-OC2H5，-OC3H7，-CONH2，-CH2OCONH2，-CH2OCOCH3，-OCOCH3，-CH2OCOCH3，-CH2OCH3，-CH3，-C2H5，-C3H7，-C4H9，-C5H11，-C6H13，-Cl，-F，-Br，-I，-HC＝CHCH3，-HC＝CH2，-CH2OCH3，-S(CH2)n-NHR7，其中，Z代表S，O，SO，SO2，NH，CH2，CHCH3，或CHCH2CH3；R5代表H，CONH2，CH2CH2OR6，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2N(CH2CH3)2，Cl，F，Br，I，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO-W，或W；R6代表H，F，Cl，Br，I，Na+，K+，COR5，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO-W，或者W；R7代表H，CH3，C2H5，CF3，COCH3，C3H7，C4H9，C5H11，CONH2，COR6，COR5，CO-W，或W；R8代表H，CH3，C2H5，CF3，CH2CH2F，CH2CH2Cl，CH2CH2Br，CH2CH2I，CH2CHF2，CH2CF3，CH2F，CH2Cl，CH2Br，CH2I，CH2NR6R7，CH(NHR7)CH2CONH2，C3H7，C4H9，C5H11，CONH2，CH2CONH2，CH2OCONH2，C(CH3)2COOR6，CH(CH3)COOR6，CH2COOR6，COR6，COR5，CO-W，或W；X代表O，S，NH，或者CH2；X2代表H，CH3，CH2(CH2)nOR8，Cl，F，Br，I，NO2，CN，CF3，OCF3，NH2，CH3，C2H5，CONH2，CH2OCONH2，CH2COOR5，CH2(CH2)nN(CH3)2，CH2(CH2)nSO3R5，1-8个碳原子的烷基，1-8个碳原子的烷硫基，1-8个碳原子的烷基胺，或1-8个碳原子的烷氧基；X3代表H，CH3，CH2(CH2)nOR8，Cl，F，Br，I，NO2，CN，CF3，OCF3，NH2，CH3，C2H5，CONH2，CH2OCONH2，CH2COOR5，CH2(CH2)nN(CH3)2，CH2(CH2)nSO3R5，1-8个碳原子的烷基，1-8个碳原子的烷硫基，1-8个碳原子的烷基胺，或1-8个碳原子的烷氧基；X4代表N，CH，或CY1；X5代表CH2，CHY1，S，O，或NH；Y1代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，CH2CONH2，F，Br，I或Cl；Y2代表H，OH，OW，OCOW，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCOCH3，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，CH2CONH2，F，Br，I或Cl；Y3代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，CH2CONH2，F，Br，I或Cl；Y4代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，CH2CONH2，F，Br，I或Cl；AA代表氨基酸；n＝0，1，2，3，4，5，6，……；Rs-代表R6OOCCH(NHR7)(CH2)nCONH-，R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSCONH-，CF3SCH2CONH-，CF3CH2CONH-，CHF2SCH2CONH-，CH2FSCH2CONH-，NH2COCHFSCH2CONH-，R7NHCH(COOW)CH2SCH2CONH-，CNCH2SCH2CONH-，CH3(CH2)nCONH-，R7N＝C(NR7)CH2CH2S-，R7N＝C(NHR7)NHCO-，CH3C(Cl)＝CHCH2SCH2CONH-，(CH3)2C(OR6)-，CNCH2CONH-，CNCH2CH2S-，R7N＝C(NR7)CH2CH2S-，CH2＝CHCH2SCH2CONH-，CH3CH(OH)-，CH3CH(OR8)-，CH3CH(Y1)-，(CH3)2CH-，CH3CH2-，或CH3(CH2)nCH＝CH(CH2)mCONH-。其中n或m＝0，1，2，3，4，5，6……；X3代表H，N3，SO3W，F，Cl，Br，I，OH，OCH3，OC2H5，CH3，C2H5，COOW，OW，或W；X4代表N，CH，或CY1；X5代表CH2，S，O，或NH；R5代表H，-CONH2，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2N(CH2CH3)2，CH2CH2OR6，Cl，F，Br，I，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO-W，或W；R6代表H，F，Cl，Br，I，2-氧-1-咪唑烷基，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基(苯基、5-茚满基、2，3-二氢-1H-茚-5-基等)或杂芳基(4-羟基-1，5-萘啶-3-基等)；R7代表H，F，Cl，Br，I，CH3NHCOCH2CH(NHR8)CO，R5N＝C(NHR6)NHCO-，COCH3，COR6，PO(OR5)OR6，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，CO-W，或W；R8代表H，F，Cl，Br，I，CH3，C2H5，CF3，CH2CH2F，CH2CH2Cl，CH2CH2Br，CH2CH2I，CH2CHF2，CH2CF3，CH2F，CH2Cl，CH2Br，CH2I，C3H7，C4H9，C5H11，COR6，CONH2，CH2OCONH2，PO(OR5)OR6，C(CH3)2COOR6，CH(CH3)COOR6，CH2COOR6，CO-W，或W；Y1代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，SO3R6，CH2COOR8，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH＝CHCONHCH2COOW，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，COOR5，F，Br，I或Cl；Y2代表H，OH，OW，OCOW，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCOCH3，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH＝CHCONHCH2COOW，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，SO3R6，COOR5，F，Br，I或Cl；Y3代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，CN，CF3，OCF3，CH＝CHCONHCH2COOW，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，SO3R6，COOR5，F，Br，I或Cl；Y4代表H，OH，OW，OCOW，OCOCH3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，CH2COOR8，OCH3，OC2H5，CH3SO3，NO2，NR8COR5，SO2NR5R8，COR5，SR5，CN，CF3，OCF3，CH＝CHCONHCH2COOW，CH2(CH2)nNR5R6，CH2(CH2)nOR6，CH(CONH2)NHR6，SO3R6，COOR5，F，Br，I或Cl；-W代表-H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基，或以下结构的一个：其中，R1代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基；R2代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基；R3代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、烷氧基、烯基或炔基，或芳基及杂芳基；R代表支链或直链，-(CH2)n-，芳基或杂芳基，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8……；Rs和Y放在一起代表R6OCH2C(R5)＝；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子。所有双键可以为顺式或反式。所有的R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可包括C、H、O、S或N原子，可包括单键、双键或三键，任一CH2可以被O、S或NH取代。