[发明专利]取代的脯氨酰胺、其制备及其作为药物的用途

摘要

本发明涉及通式(I)的新的取代的脯氨酰胺，其互变异构体，其对映异构体，其非对映异构体，其混合物和其盐，特别是其与无机或有机酸或碱形成的生理上可接受的盐，其中D、L、E、G、J、M、R³、R⁴、R⁵和R¹³如权利要求1中所定义；所述的化合物具有有价值的特性。

主权项

1.通式(I)的化合物，其互变异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其混合物和其盐，其中D表示式(II)的取代的双环体系其中K¹及K⁴各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^7a、-CR^7bR^7c、-C(＝CH₂)或-C(O)基团，且其中R^7a/R^7b/R^7c各自彼此独立地表示氟原子、羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_3-5-环亚烷基亚氨基、C_1-5-烷基羰基氨基，C_3-5-环烷基、可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基基团，其中，除非-C(R^7bR^7c)-对应于-CF₂基团，否则两个基团R^7b/R^7c不能同时均通过杂原子与环碳原子连接，或R^7a表示氟-、氯-、溴-、甲基-、甲氧基-、氨基-或者硝基-取代的苯基或者单环杂芳基，或者，两个基团R^7b/R^7c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂己环、六亚甲基亚胺、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷、六氢哒嗪、哌嗪、硫代吗啉、吗啉、2-咪唑烷酮、2-噁唑烷酮、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮环，其中其亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与N原子相邻的CH₂基团可被CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可各被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，K²及K³各自彼此独立地表示-CH₂、-CHR^8a、-CR^8bR^8c或-C(O)基团，其中R^8a/R^8b/R^8c各自彼此独立地表示C_3-5-环烷基、可被1-3个氟原子取代的C_1-5-烷基、羟基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基-C_1-5-烷基、氨基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷基氨基-C_1-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基-C_1-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基-C_1-5-烷基、羧基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_0-5-烷基、氨基羰基-C_0-5-烷基、C_1-5-烷基氨基羰基-C_0-5-烷基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基-C_0-5-烷基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基-C_0-5-烷基-基团，或两个基团R^8b/R^8c连同环碳原子可形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和碳环基团或环戊烯、环己烯、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、四氢噻吩、四氢吡喃、哌啶、硫杂环己烷、六亚甲基亚胺、六氢哒嗪、四氢-2(1H)-嘧啶酮、[1，3]噁嗪烷-2-酮环，其中亚甲基可被1-2个C_1-3-烷基或CF₃-基团取代，和/或亚甲基若不与杂原子连接，则可被1-2个氟原子取代，和/或其中与氮原子相邻的-CH₂基团可被-CO基团置换，和/或在各种状况下，其亚氨基可被C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代，和/或其中硫原子可被氧化以形成亚砜或砜基团，条件为式(I)中经R^8b或R^8c引入的杂原子不可仅通过一个碳原子而与X分开，且式(II)中总共应存在不多于四个选自R^7a、R^7b、R^7c、R^8a、R^8b及R^8c中的基团，且X表示氧或硫原子、CF₂、亚砜、砜或NR¹基团，其中R¹表示氢原子或羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基、C_1-5-烷基、C_2-5-烯基-CH₂、C_2-5-炔基-CH₂、C_3-6-环烷基、C_4-6-环烯基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、苄基、C_1-5-烷基-羰基、三氟甲基羰基、C_3-6-环烷基-羰基、C_1-5-烷基-磺酰基、C_3-6-环烷基-磺酰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中在上述基团中所存在的亚甲基及甲基可另外地被C_1-3-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基取代或被羟基、C_1-5-烷氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、C_1-5-二烷基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基取代，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，和/或1至3个氢原子可被氟原子置换，条件是该亚甲基或甲基不直接与选自O、N或S中的杂原子连接，且其中A¹表示N或CR¹⁰，A²表示N或CR¹¹，A³表示N或CR¹²，其中R¹⁰、R¹¹及R¹²各自彼此独立地表示氢、氟、氯、溴或碘原子，或C_1-5-烷基、CF₃、C_2-5-烯基、C_2-5-炔基、氰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、羟基、C_1-3-烷氧基、CF₃O、CHF₂O、CH₂FO、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基，或D代表(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)中之一其中基团A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4如上所定义，并且(II-4)中的阴离子表示氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、六氟磷酸根、磷酸氢根、苯甲酸根、水杨酸根、琥珀酸根、柠檬酸根或酒石酸根，R³表示氢原子或C_1-3-烷基，以及-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-或-C-C＝C-C-基团，和R⁴表示氢原子或直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基，其中直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，和/或其中直链或支链C_1-6-烷基、C_2-6-烯基或C_2-6-炔基的亚甲基和/或甲基片段的氢原子可任选各自彼此独立地被一至两个选自下组的取代基取代：C_3-5-环烷基、腈、羟基或C_1-5-烷氧基，其中C_1-5-烷氧基的氢原子可任选全部或部分被氟原子代替，烯丙基氧、炔丙基氧、苄基氧、C_1-5-烷基羰基氧、C_1-5-烷氧基羰基氧、羧基-C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷氧基、巯基、C_1-5-烷硫基-、C_1-5-烷基亚磺酰基、C_1-5-烷基磺酰基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基、氨基磺酰基、C_1-5-烷基氨基磺酰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基磺酰基、C_4-7-环亚烷基亚氨基磺酰基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_1-5-烷基磺酰基氨基、N-(C_1-5-烷基磺酰基)-C_1-5-烷基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基，或吗琳基、硫代吗琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其中前面提到的环中的碳环和杂环可各自被1-4个C_1-3-烷基或C_1-3-烷基羰基取代或各自被1-2个氧代基团取代，和/或其中直链或支链C_2-6-烯基的sp²-杂化的碳原子上的氢原子可任选全部或部分用氟原子代替，或腈、羧基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、C_3-6-环烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基、C_1-5-烷氧基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基，其中亚甲基任选可被氧、硫或C_0-3-烷基取代的氮原子代替，或苯基、单或双环杂芳基、苯基-C_1-5-烷基或单或双环杂芳基-C_1-5-烷基，其在苯基或杂芳基部分可任选被相同的或不同的取代基单至三取代，所述取代基选自由氟、氯、溴和碘原子，以及C_1-5-烷基、三氟甲基、氨基、C_1-5-烷基-氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、羟基、C_1-5-烷氧基、单、二或三氟甲氧基、羧基和C_1-5-烷氧基羰基，并且如果-L-E-G-J-表示-C-C-C-C-基团，E或G上的R⁴也可表示氟原子或羟基、C_2-5-烯基-氧基、C_2-5-炔基-氧基、C_1-5-烷基-氧基、C_3-6-环烷基-氧基、C_1-5-烷基氨基羰基氧、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氧或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基氧、苯基-C_0-3-烷氧基、杂芳基-C_0-3-烷基-氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_4-7-环亚烷基亚氨基、C_1-3-酰基氨基、(C_1-3-酰基)C_1-3-烷基氨基、C_1-5-烷氧基羰基氨基、C_1-5-烷基氨基羰基氨基、二(C_1-5-烷基)氨基羰基氨基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基氨基，其中所述存在于前面所提到的烷基或环烷基中的甲基或亚甲基可各自彼此独立地被选自下组的取代基取代：吗琳基、硫代吗琳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二甲基氨基羰基、C_1-3烷氧基羰基、羧基、甲基、羟基、甲氧基或氨基，条件是，下述情形除外：所述两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH₂-基团彼此分开，和/或所述两个原子形成-O-O或-S-O-键，并且R⁵表示氢原子或C_1-5烷基、C_2-5烯基或C_2-5炔基，或者如果R⁵与E或G连接，其也可表示羟基或甲氧基，或R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子连接，其可形成-C(O)-基团或-C(F₂)-基团，或R⁴和R⁵如果它们与同一碳原子或与两个相邻的碳原子连接，可形成C_3-7-环烷基-或C_5-7-环烯基，其中所述C_4-7-环烷基中的一个亚甲基可被氧或硫原子或-NH、-N(C_1-5-烷基)、-N(C_1-4-烷基羰基)或羰基、亚磺酰基或磺酰基代替，和/或其中C_4-7-环烷基的两个直接相邻的亚甲基可一起被-C(O)NH-、-C(O)N(C_1-5-烷基)、-S(O)₂NH-或-S(O)₂N(C_1-5-烷基)-基团代替，和/或其中C_3-7-环烷基的1至3个碳原子可各自任选彼此独立地被一个或两个氟原子或一个或两个C_1-5-烷基或羟基、C_1-5-烷氧基、C_1-5-烷基羰基氧基、氨基、C_1-5-烷基氨基、二-(C_1-5-烷基)-氨基、C_4-7-环亚烷基亚氨基、C_1-5-烷基羰基氨基、C_3-6-环烷基羰基氨基、腈、羧基-C_1-5-烷基、C_1-5-烷氧基羰基-C_1-5-烷基、羧基、C_1-5-烷氧基羰基、氨基羰基、C_1-5-烷基氨基羰基、二-(C_1-5-烷基)-氨基羰基或C_4-7-环亚烷基亚氨基羰基取代，条件是，下述情形除外：由R⁴和R⁵共同形成的这种C_3-7-环烷基，其中环中的两个选自氧和氮的杂原子刚好被一个任选取代的-CH₂-基团彼此分开，和/或其中环中的两个原子形成-O-O-或-S-O-键，R¹³表示氢原子或C_1-5烷基，M表示任选被R²和R⁶取代的苯基、噻吩基或吡啶基环，其中R²表示氟、氯、溴或碘原子或甲基、乙基、丙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙炔基、氰基或-C(O)NH₂基团，并且R⁶表示氢、氟、氯、溴或碘原子或羟基、甲氧基、三氟甲氧基、任选被氟原子取代的C_1-3-烷基、氰基、氨基或NH₂C(O)基团，其中，除非另外规定，在前述定义中所提及的术语“杂芳基”表示单环5-或6-元杂芳基，其中该6-元杂芳基含有1、2或3个氮原子，且该5-元杂芳基含有任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子，或任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基或氧或硫原子及另外1或2个氮原子，或任选地被C_1-3-烷基取代的亚氨基及3个氮原子，且另外地任选地被氟、氯或溴原子、C_1-3-烷基、羟基、C_1-3-烷氧基、氨基、C_1-3-烷基氨基、二-(C_1-3-烷基)-氨基或C_3-6-环亚烷基亚胺基取代的苯环可通过两个相邻的碳原子与上述单环杂芳基稠合，且连接是通过杂环部分或稠合的苯环的氮原子或碳原子形成，且其中，除非另外规定，在前文定义中所提及的术语“卤原子”为选自氟、氯、溴及碘中的原子，且其中除非另外规定，前述定义中所含的具有两个以上碳原子的烷基、烯基、炔基及烷氧基可为直链或支链，且前述的例如二烷基氨基的二烷基化基团中的烷基可相同或不同，且除非另外规定，前述定义中所含的甲基或乙基的氢原子可完全或部分被氟原子置换。