[发明专利]用于胰岛素抵抗的改进的肽医药

摘要

本文阐述经共价修饰的肽和/或蛋白质的合成方法和治疗用途。所述经共价修饰的肽和/或蛋白质使得可改进基于肽和蛋白质的治疗剂的医药性质。

主权项

1.一种肽产物，其包含共价附着到肽的表面活性剂X，所述肽包含连接体氨基酸U和至少一种其它胺基酸：其中所述表面活性剂X为式I基团：其中：R^1a在每次出现时独立地为键、H、经取代或未经取代的C₁-C₃₀烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基、经取代或未经取代的芳烷基或含甾核部分；R^1b、R^1c和R^1d在每次出现时各自独立地为键、H、经取代或未经取代的C₁-C₃₀烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基；W¹在每次出现时独立地为-CH₂-、-CH₂-O-、-(C=O)、-(C=O)-O-、-(C=O)-NH-、-(C=S)-、-(C=S)-NH-或-CH₂-S-；W²为-O-、-CH₂-或-S-；R²在每次出现时独立地为键结到U的键、H、经取代或未经取代的C₁-C₃₀烷基、经取代或未经取代的烷氧基芳基或经取代或未经取代的芳烷基、-NH₂、-SH、C₂-C₄-烯烃、C₂-C₄-炔烃、-NH(C=O)-CH₂-Br、-(CH₂)_m-马来酰亚胺或-N₃；n为1、2或3；且m为1到10；所述肽选自式II：aa₁-aa₂-aa₃-aa₄-aa₅-aa₆-aa₇-aa₈-aa₉-aa₁₀-aa₁₁-aa₁₂-aa₁₃-aa₁₄-aa₁₅-aa₁₆-aa₁₇-aa₁₈-aa₁₉-aa₂₀-aa₂₁-aa₂₂-aa₂₃-aa₂₄-aa₂₅-aa₂₆-aa₂₇-aa₂₈-aa₂₉-aa₃₀-aa₃₁-aa₃₂-aa₃₃-aa₃₄-aa₃₅-aa₃₆-aa₃₇-Z                                            式II(SEQ.ID.NO.1)其中：Z为OH或-NH-R³，其中R³为H或经取代或未经取代的C₁-C₁₂烷基或小于10Da的PEG链；aa₁为His、N-Ac-His、pGlu-His或N-R³-His；aa₂为Ser、Ala、Gly、Aib、Ac4c或Ac5c；aa₃为Gln或Cit；aa₄为Gly或D-Ala；aa₅为Thr或Ser；aa₆为Phe、Trp、F2Phe、Me2Phe或Nal2；aa₇为Thr或Ser；aa₈为Ser或Asp；aa₉为Asp或Glu；aa₁₀为Tyr、Leu、Met、Nal2、Bip或Bip2EtMeO；aa₁₁为Ser、Asn或U；aa₁₂为Lys、Glu、Ser、Arg或U；aa₁₃不存在或为Tyr、Gln、Cit或U；aa₁₄不存在或为Leu、Met、Nle或U；aa₁₅不存在或为Asp、Glu或U；aa₁₆不存在或为Ser、Gly、Glu、Aib、Ac5c、Lys、Arg或U；aa₁₇不存在或为Arg、hArg、Gln、Glu、Cit、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₁₈不存在或为Arg、hArg、Ala、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₁₉不存在或为Ala、Val、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₀不存在或为Gln、Lys、Arg、Cit、Glu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₁不存在或为Asp、Glu、Leu、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₂不存在或为Phe、Trp、Nal2、Aib、Ac4c、Ac5c或Uaa₂₃不存在或为Val、Ile、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₂₄不存在或为Gln、Ala、Glu、Cit或U；aa₂₅不存在或为Trp、Nal2或U；aa₂₆不存在或为Leu或U；aa₂₇不存在或为Met、Val、Nle、Lys或U；aa₂₈不存在或为Asn、Lys或U；aa₂₉不存在或为Thr、Gly、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₀不存在或为Lys、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₁不存在或为Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₂不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₃不存在或为Arg、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₄不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₅不存在或为Asn、Aib、Ac4c、Ac5c或U；aa₃₆不存在或为Ile、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa₃₆不存在或为Ala、Aib、Ac4c、Ac5C或U；aa₃₇不存在或为U；U为天然或非天然氨基酸，其包含用于共价附着到所述表面活性剂X的官能团；其中aa₁到aa₃₇中的任何两个任选地通过其侧链环化以形成内酰胺键；且前提为aa₁₁到aa₃₇中的一个或至少一个为所述共价附着到X的连接体氨基酸U。