[发明专利]使用基质细胞衍生因子-1的蛋白酶抵抗突变体修复组织损伤的方法

摘要

本发明特征在于使用组合物的静脉内给予来治疗或改善组织损伤的方法，所述组合物包含基质细胞衍生因子-1(SDF-1)肽或突变的SDF-1肽，将所述突变的SDF-1肽突变以使其抵抗蛋白酶消化，但保留化学引诱剂活性。SDF-1和蛋白酶抵抗的SDF-1突变体的全身性递送，特别是静脉内(“IV”)递送，对治疗组织损伤是非常有效的。

主权项

 一种治疗或改善有需要的受试者中的组织损伤的方法，所述组织损伤由疾病或病况造成，其中所述方法包括静脉内给予包含分离的突变形式的基质细胞衍生因子‑1 (SDF‑1)肽的组合物，所述肽包括下式：突变的SDF‑1 (mSDF‑1)、mSDF‑1‑Y_z、X_p‑mSDF‑1或X_p‑mSDF‑1‑Y_z，其中所述SDF‑1为包含SEQ ID NO:53的至少第1‑8个氨基酸的氨基酸序列的肽并且其可任选在C端延伸SEQ ID NO:53的剩余序列的全部或任何部分，所述SEQ ID NO:53包含氨基酸序列：K P X₃ X₄ X₅ X₆ Y R C P C R F F E S H V A R A N V K H L K I L N T P N C A L Q I V A R L K N N N R Q V C I D P K L K W I Q E Y L E K A L N K (SEQ ID NO:53)，其中X₃、X₄、X₅和X₆为任何氨基酸，和其中a) X_p为蛋白质生成氨基酸或者蛋白酶保护的有机基团并且p为1‑4的任意整数；b) Y_z为蛋白质生成氨基酸或者蛋白酶保护的有机基团并且z为1‑4的任意整数；c)所述mSDF‑1或所述mSDF‑1‑Y_z维持对T细胞的化学引诱剂活性并且以比天然SDF‑1的灭活速率小至少50%的速率被基质金属蛋白酶‑2 (MMP‑2)、基质金属蛋白酶‑9 (MMP‑9)、白细胞弹性蛋白酶和/或组织蛋白酶G灭活；和d)所述X_p‑mSDF‑1或所述X_p‑mSDF‑1‑Y_z维持对T细胞的化学引诱剂活性，以比天然SDF‑1的灭活速率小至少50%的速率被二肽基肽酶IV (DPPIV)灭活，和以比天然SDF‑1的灭活速率小至少50%的速率被MMP‑2、MMP‑9、白细胞弹性蛋白酶和/或组织蛋白酶G灭活；其中所述分离的突变形式的SDF‑1以足以治疗或改善所述受试者中的所述组织损伤的量经静脉内给予。