[发明专利]一种恩替卡韦的合成方法

摘要

本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，该方法经多步反应合成恩替卡韦，所涉及中间体易于分离纯化，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，性质稳定，合成操作简单，所得产品纯度高，具有很好的工业化前景。

主权项

一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，将三乙胺和(+)‑DIPCl加入到有机溶剂中，然后加入4‑三甲基甲硅烷基‑3‑丁炔‑2‑酮，反应完毕，加入丙烯醛，加入硼氢化锂的己烷溶液，搅拌，将反应混合物用萃取剂萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得残留物溶于有机溶剂和水的混合物中，加入AcONa和H₂O₂，反应完毕，加入饱和盐溶液，用萃取剂萃取分层，将有机层真空干燥，再将所得物在己烷中重结晶得化合物2；(2)在惰性气体保护下，向含化合物2和咪唑的有机溶剂中加入TBSCl，搅拌反应，将反应混合物用萃取剂萃取分层，取有机层真空干燥，所得油状物经柱层析纯化得化合物3；(3)在惰性气体保护下，将K₂CO₃和化合物3加入到有机溶剂中，搅拌反应后，加入二氯甲烷，将反应混合物过滤，真空干燥得化合物4；(4)在惰性气体保护下，将间氯过氧化苯甲酸和化合物4加入到有机溶剂中，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物5；(5)在惰性气体保护下，将Ac₂O、三乙胺和4‑二甲氨基吡啶和化合物5加入到有机溶剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物6；(6)在惰性气体保护下，将化合物6和2,4,6‑三甲基吡啶溶于有机溶剂中，以Cp₂TiCl₂和锌粉为催化剂，加入TMSCl，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，取有机层真空干燥后，用盐酸、水和饱和盐溶液洗涤，干燥得化合物7；(7)在惰性气体保护下，将三乙胺和4‑二甲氨基吡啶和化合物7加入到有机溶剂中，再加入对硝基苯甲酰氯，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，将有机层真空干燥后，用水洗涤，干燥得化合物8；(8)在惰性气体保护下，将(+)‑樟脑磺酸和化合物8加入到有机溶剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，将有机层真空干燥后，经柱层析纯化得化合物9；(9)在惰性气体保护下，将2‑氨基‑6‑氯嘌呤和三苯基膦加入到有机溶剂中，再加入偶氮二甲酸二异丙酯和化合物9，搅拌反应，然后过滤，洗涤，真空干燥后重结晶得化合物10；(10)在惰性气体保护下，将化合物10与甲酸反应，然后加入水搅拌，所得悬浮液过滤，干燥得化合物11；(11)在惰性气体保护下，将甲醇钠加入到化合物11的有机溶剂中，搅拌反应，将反应混合物萃取分层，水相经蒸馏，真空干燥后，再溶于水中重结晶得化合物1，即恩替卡韦。