[发明专利]含硼的二酰基肼类化合物

摘要

本发明提供具有式I的含硼的二酰基肼类化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书中所提出的定义。本发明还提供含硼的二酰基肼类化合物用于蜕皮激素受体为基底的诱发基因表达系统中的用途。因此，本发明可用于以下希望控制基因表达程度的应用诸如基因疗法、疾病的治疗、蛋白质和抗体的大规模生产、以细胞为基础的筛选试验、功能性基因组、蛋白质组(proteomic)、代谢组(metabolomic)、及转基因有机体的表征的调节。

主权项

一种具有式I的化合物：其中：R1和R2各自独立地选自：氢、烷基和卤代烷基；或R1和R2与彼此连接的碳原子一起形成4‑至8‑元环烷基；R3选自：氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R4选自：X1选自：‑O‑和‑N(R8a)‑；Y1为‑(CR9aR9b)m‑；Z1选自：‑O‑和‑N(R8b)‑，或Z1不存在；R6a选自：羟基、烷基和烷氧基；或R6a形成羟基酸加成物或氨基酸加成物；R7a和R7b各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R7a’和R7b’各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R8a和R8b各自独立地选自：氢和烷基；R9a和R9b各自独立地选自：氢和烷基；m为1、2、3或4；X2选自：‑O‑和‑N(R8c)‑；Y2为‑(CR9cR9d)n‑；Z2选自：‑O‑和‑N(R8d)‑，或Z2不存在；R6b选自：羟基、烷基和烷氧基；或R6b形成羟基酸加成物或氨基酸加成物；R7c和R7d各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R8c和R8d各自独立地选自：氢和烷基；R9c和R9d各自独立地选自：氢和烷基；n为1、2、3或4；X选自：‑O‑和‑N(R8e)‑；R6c选自：羟基、烷基和烷氧基；或R6c形成羟基酸加成物或氨基酸加成物；R7e和R7f各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R8e选自：氢和烷基；R6d选自：羟基、烷基和烷氧基；或R6d形成羟基酸加成物或氨基酸加成物；R6f选自：氢、烷基、氨基和羟基；X5选自：‑O‑和‑N(R8k)‑；R7g和R7h各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R8k选自：氢和烷基；X6选自：‑O‑和‑N(R8l)‑；X7选自：‑O‑和‑N(R8n)‑；R8l选自：氢和烷基；R8m选自：氢和烷基；R8n选自：氢和烷基；R10a选自：氢和‑(CR11aR11b)o‑B(R12a)(R12b)；且R10b、R10c和R10d各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、‑N(H)CHO、‑N(H)CN、烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟烷基、芳基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、杂烷基、甲酰氨基、磺酰氨基、‑COR16、‑SO2R17、‑N(R18)COR19、‑N(R18)SO2R20或N(R18)C＝N(R21)‑氨基；或R10b选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、‑N(H)CHO、‑N(H)CN、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、杂烷基、甲酰氨基、磺酰氨基、‑COR16、‑SO2R17、‑N(R18)COR19、‑N(R18)SO2R20或N(R18)C＝N(R21)‑氨基；和/或R10c和R10d与两个相邻的碳原子一起形成稠合的任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；R11a和R11b各自独立地选自：氢和烷基；R12a和R12b选自：羟基和烷氧基；或R12a与R12b一起形成键联‑O(CR13aR13b)pO‑；或‑B(R12a)(R12b)形成氟化物加成物；R13a和R13b各自独立地选自：氢和C1‑4烷基；o为0、1、2、3、4或5；p为2、3或4；R5为R4‑3、R4‑4、R4‑8、R4‑9或R4‑10；或R5选自：X3选自：‑O‑和‑N(R8f)‑；Y3为‑(CR9eR9f)q‑；Z3选自：‑O‑和‑N(R8g)‑，或Z3不存在；R6e选自：羟基和烷基；或R6e形成羟基酸加成物或氨基酸加成物；R7i和R7j各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R8f和R8g各自独立地选自：氢和烷基；R9e和R9f各自独立地选自：氢和烷基；q为1、2、3或4；X4选自：‑O‑和‑N(R8h)‑；Y4为‑(CR9gR9h)r‑；Z4选自：‑O‑和‑N(R8i)‑，或Z4不存在；R6g选自：羟基和烷基；或R6g形成羟基酸加成物或氨基酸加成物；R7k和R7l各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基和烷硫基；R8h和R8i各自独立地选自：氢和烷基；R9g和R9h各自独立地选自：氢和烷基；r为1、2、3或4；R10e选自：氢和‑(CR11cR11d)s‑B(R12c)(R12d)；且R10f、R10g和R10h系独立地选自由下列者所组成之群组：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、‑N(H)CHO、‑N(H)CN、烷基、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、‑COR16、‑SO2R17、‑N(R18)COR19、‑N(R18)SO2R20或N(R18)C＝N(R21)‑氨基；或R10f选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、‑N(H)CHO、‑N(H)CN、烷基、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、‑COR16、‑SO2R17、‑N(R18)COR19、‑N(R18)SO2R20或N(R18)C＝N(R21)‑氨基；且R10g和R10h与两个相邻的碳原子一起形成稠合的任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基；或R11c和R11d各自独立地选自：氢和烷基；R12c和R12d选自：羟基和烷氧基；或R12c和R12d一起形成键联‑O(CR13cR13d)tO‑；或‑B(R12c)(R12d)形成氟化物加成物；R13c和R13d各自独立地选自：氢和C1‑4烷基；s为0、1、2、3、4或5；t为2、3或4；R14a和R14b各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、‑N(H)CHO、‑N(H)CN、烷基、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、‑COR16、‑SO2R17、‑N(R18)COR19、‑N(R18)SO2R20或N(R18)C＝N(R21)‑氨基；R15a和R15b各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、‑N(H)CHO、‑N(H)CN、烷基、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、‑COR16、‑SO2R17、‑N(R18)COR19、‑N(R18)SO2R20或N(R18)C＝N(R21)‑氨基；R16选自：氢、羟基、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；R17选自：卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R18选自：氢、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；R19选自：氢、卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和氨基；R20选自：卤代烷基、羟烷基、芳基烷基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和氨基；R21选自：氢、烷基、芳基、氰基和硝基；前提是：a)当R4为R4‑5、R4‑6或R4‑7，且R5为R5‑3时，则R10a或R10e中之一不为氢；且b)当R4为R4‑5、R4‑6或R4‑7，且R5为R5‑4或R5‑5时，则R10a不为氢，或其药学上可接受的盐；其中，所述“烷基”是指未取代的含有1至12个碳原子的直链或支链脂族烃基；所述“卤代烷基”是指经一或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的含有1‑12个碳原子的直链或支链脂族烃基；所述〝羟烷基〞指经一、二或三个羟基取代的含有1‑12个碳原子的脂族烃基；所述〝烷氧基烷基〞指经烷氧基取代的含有1‑12个碳原子的脂族烃基；所述术语“杂烷基”指含有1至10碳原子及至少两个杂原子的稳定的直链或支链烃基，该杂原子可相同或不同且选自O、N或S，其中：1)氮原子及硫原子可随意地氧化；及/或2)氮原子可随意地季铵化，和所述杂原子可位于杂烷基的任何内部位置上或杂烷基连接至分子的其余部分的位置上；所述术语“任选取代的杂芳基”指未经取代或经取代的具有5至14个环原子及1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的单环及双环芳族环系统；所述术语“任选取代的杂环和杂环基”指含有一、二或三个环、具有从3至14个环员及至少一个杂原子的饱和及部分不饱和环基团，各杂原子独立地选自氧、硫和/或氮原子，其中，1)硫原子可随意地氧化；及/或2)氮原子可随意地季铵化。