[发明专利]用于发现蛋白靶标的共价配体的化学蛋白质组学方法在审
| 申请号： | 201780061675.9 | 申请日： | 2017-10-04 |
| 公开（公告）号： | CN109863136A | 公开（公告）日： | 2019-06-07 |
| 发明（设计）人： | 张超;倪锋;阿鲁尼卡·伊沙尼·埃卡纳亚克 | 申请（专利权）人： | 南加利福尼亚大学 |
| 主分类号： | C07D215/04 | 分类号： | C07D215/04;C07D487/04;A61K31/47;A61K31/52;A61K31/519 |
| 代理公司： | 北京银龙知识产权代理有限公司 11243 | 代理人： | 钟海胜;宋琴芝 |
| 地址： | 美国加利*** | 国省代码： | 美国;US |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | 传统的药物化学受到其低通量和缺乏蛋白质组选择性信息的限制，尽管它能够鉴定用于选择蛋白靶标的高效配体。我们寻求开发一种以无偏、高通量的方式发现蛋白靶标的共价配体的化学蛋白质组学方法。由杂环核、亲电子“弹头”和炔烃标签组成的三联探针化合物已被设计并合成，用于共价标记并鉴定细胞中的靶标。我们已经开发出一种新的缩合反应来制备2‑氯甲基喹啉(2‑CMQ)，一种新的亲电子杂环。这些氯甲基喹啉有效地并且共价地结合许多细胞蛋白靶标，包括前列腺素E合酶2(PTGES2)，细胞增殖、细胞凋亡、血管生成、炎症和免疫监视的关键调节剂。我们在这里开发的2‑CMQ是新的PTGES2抑制剂，其有可能作为治疗人类疾病(如炎症)的新疗法。除了本案研究之外，我们的方法可以扩展到用于发现人类蛋白质组中不同靶标的共价配体的额外亲电子试剂和支架。 | ||
| 搜索关键词： | 共价 配体 蛋白质组学 氯甲基喹啉 蛋白 亲电子 靶标 杂环 前列腺素E合酶 治疗人类疾病 亲电子试剂 人类蛋白质 探针化合物 选择性信息 炎症和免疫 蛋白质组 共价标记 鉴定细胞 缩合反应 细胞蛋白 细胞凋亡 细胞增殖 血管生成 药物化学 传统的 调节剂 高通量 新疗法 抑制剂 有效地 发现 低通 开发 炔烃 三联 支架 制备 弹头 标签 合成 监视 研究 | ||
【主权项】：
1.一种具有式I或式II的化合物：![]()
其中，Rf1为含炔烃的部分或含叠氮基的部分；X1为NR或O，或者X1不存在且LK直接键合到Pc，其中R为H或C1‑6烷基；LK1、LK2各自独立地为含烃的连接基团；PC1为芳基或杂芳基；PC2为烷基、芳基、杂芳基、环烷基或含杂原子的环系；并且Lm为含离去基团的部分或亲电子部分。
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其中Aryl为芳基。该化合物的制备步骤为：取对溴苯乙酮、2-氨基-5-溴苯甲醇、芳基硼酸、RuCl2(DMSO)4、钯盐、三苯基膦和碱加入到有机溶剂中，在惰性气体保护下加热回流，反应结束后经分离、提纯即得2-联芳基-6-芳基喹啉。该方法一步合成2-联芳基-6-芳基喹啉，反应条件温和、产率高，反应经济高效，应用前景广阔。
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- 2009-12-04 - 2012-03-28 - C07D215/04
- 式(I)或式(II)的化合物或者式(I)或式(II)的药学上可接受的盐，其中：R1是H、羟基、烷氧基、酰基、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；R2是甲基或卤烷基；R4是羟基、羰氧基或碳酰二氧基；R3是脂肪族基团、芳基、芳烷基或烷芳基；并且R5、R6、R7和R8各自独立地是H、卤素、烷氧基、烷基、卤烷基、芳基、硝基、氰基、氨基、酰氨基、酰基、羧基、取代的羧基或-SO2R10，其中R10是H、烷基、氨基或卤烷基；条件为在式(I)中，R5和R7不同时为H或者R6不是H或甲氧基；并且在式(II)中，如果R4是碳酰二氧基，则R7不是甲氧基。
- 2-甲基喹啉的制备方法-201110332077.5
- 谢解锋;杨泽静;周磊磊;孙迦宾 - 上海煦旻化工科技发展有限公司
- 2011-10-26 - 2012-03-14 - C07D215/04
- 本发明公开了一种2-甲基喹啉的制备方法，其包括以下步骤：将尿素先行溶解于工业乙醇中，再加2-甲基喹啉原料到反应器中搅拌反应，反应器中出现白色沉淀；反应结束后，将络合物过滤或抽滤；用工业乙醇和/或二甲苯、甲苯洗涤络合物，洗涤后将络合物分解；本发明的有益效果是：使用工业乙醇替代甲苯或二甲苯作为反应的分散剂，提高了反应速率，降低了反应时间，节约了大量的能源和时间。
- 十氢-1H-茚并喹啉酮和十氢-3H-环戊并菲啶酮CYP17抑制剂-200980152768.8
- 朱添和;彼得·L·迈尔斯;王兵 - 生物马林药物股份有限公司
- 2009-10-21 - 2011-12-14 - C07D215/04
- 本发明提供CYP17酶的抑制剂。本发明还描述了包含至少一种本发明所述的化合物的药物组合物，以及本发明所述的化合物或药物组合物在治疗雄激素依赖性疾病、病症或病况中的应用。
- 制备喹啉或喹啉衍生物的改进scraup法-201110053601.5
- 李佰卫 - 李佰卫
- 2011-03-07 - 2011-08-03 - C07D215/04
- 本发明公开了涉及化学合成领域，特别涉及制备喹啉或喹啉衍生物的改进scraup法，具体为：将甘油、氨基苯（Ⅰ）和硝基苯（Ⅱ）搅拌均匀后加入浓硫酸或/和发烟硫酸，再加入有机溶剂得有机相，将有机相加热至70-150℃，待氨基苯（Ⅰ）反应完毕后加入水相溶剂洗涤，收集水相并调节pH至6.5-10，待固体析出后去除水相溶剂，所述固体为喹啉或喹啉衍生物；与现有的制造方法对比，由于有机相的加入，促进了正向反应，有效的控制了反应的激烈程度，硫酸的使用量减少30%-60%，减少了原料的使用量和废水的排放量,同时减少了反应的激烈程度，减少了副反应并使反应表现得更加温和。
- 喹啉衍生物的制备方法-201110022488.4
- 宋也;王道林 - 北京成宇化工有限公司
- 2011-01-19 - 2011-05-25 - C07D215/04
- 本发明公开一种喹啉衍生物的制备方法，其在碘或碘化物催化下，于酸性离子液体中，通过苯胺或苯胺类衍生物与α、β-不饱和醛、酮进行环化反应，即得目的产物喹啉衍生物。本发明合成方法，具有反应选择性好，收率高，反应条件温和，产品易于分离、离子液体可回收使用，环境友好等特点，适合于工业化生产。
- 以3-氧代-2,3-二芳基丙醛制备3-芳基取代喹啉的方法-201110008254.4
- 汤杰;杨帆;于志超;罗万荣;仇文卫 - 华东师范大学
- 2011-01-14 - 2011-05-25 - C07D215/04
- 一种以3-氧代-2，3-二芳基丙醛制备3-芳基取代喹啉的方法，属有机化合物制备的技术领域，3-芳基取代喹啉是一种医药和功能材料中间体。以3-氧代-2，3-二芳基丙醛为原料，与邻氨基苯甲醛经缩合、重排反应，得产物3-芳基喹啉，收率75～82％。该方法具有原料易得、工艺简单、收率高的优点，适于用来制备3-芳基取代喹啉。
- 专利分类
