[发明专利]一类木糖碳苷类药物的制备方法及用途

摘要

本发明提供一类木糖碳苷类药物，该化合物的结构式为其中Ar包括Ph‑、3‑F‑Ph‑或3,5‑F2‑Ph‑；R包括n‑Pr‑、PhCH2CH2‑或i‑Pr‑。其制备方法包括全乙酰化木糖的制备、溴代糖的制备、木糖烯糖的制备中间体炔酯的合成、最后以二氯甲烷为溶剂，经添加炔酯中间体、木糖烯糖及催化剂，室温下反应后制备得到木糖碳苷类药物。本发明将该木糖碳苷类药物应用于体外抗宫颈癌上，具有显著的效果。

主权项

1.一类木糖碳苷类药物，其特征在于，该化合物的结构式为其中Ar包括Ph‑、3‑F‑Ph‑或3,5‑F₂‑Ph‑；R包括n‑Pr‑、PhCH₂CH₂‑或i‑Pr‑。

2.权利要求1所述的木糖碳苷类药物，其特征在于，该化合物的结构式为：

3.合成权利要求1或2所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)全乙酰化木糖的制备

将木糖溶于醋酸酐，再加入吡啶待其完全溶解，水浴45‑60℃条件下反应薄层色谱监测待反应完全，得到全乙醛化木糖；

(2)溴代糖的制备

氮气保护条件下，用二氯甲烷溶解的全乙酰化木糖的溶液，搅拌，冰浴下滴加HBr的AcOH溶液，滴加完成后，无色溶液颜色逐渐变为黄色，即反应完成得到溴代糖；

(3)木糖烯糖的制备

将NaH₂PO₄、Zn粉，乙酸乙酯混合后，再加入溴代糖，搅拌并滴加磷酸，50‑70℃水浴加热反应2‑4小时，得到木糖烯糖；

(4)中间体炔酯的合成

N₂保护下，向苯乙炔加入重蒸THF，搅拌后至于温度为‑90℃～‑95℃的杜瓦中，杜瓦中充入丙酮液氮，再加入n‑BuLi，在此温度下搅拌25‑45min后撤杜瓦，室温反应25‑45min，进一步将该混合溶液置于温度降至‑80℃～‑75℃杜瓦中，加入丙醛，反应完成后分离得炔醇中间体纯产物；

将所得炔醇中间体：醋酸酐：三乙胺：二氯甲烷按质量体积比M_{(炔醇中间体)}：V_(醋酸酐)：V_(三乙胺)：V_{(二氯甲烷)}＝1：4‑6：4‑6：12‑18混合，在室温下搅拌反应，经薄层色谱监测反应结束后，加水淬灭，加乙酸乙酯萃取产物，水洗、干燥后得到炔酯中间体；

(5)目标产物的合成

二氯甲烷为溶剂，经添加炔酯中间体、木糖烯糖及催化剂，室温下反应后制备得到木糖碳苷类药物，具体反应工艺路线如下：

4.权利要求3所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，步骤(2)中HBr的质量浓度为30‑40％。

5.权利要求3所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，步骤(3)中NaH₂PO₄、Zn粉，乙酸乙酯、溴代糖、磷酸的质量比为18‑25：6‑8：50‑60：2‑3：4‑5。

6.权利要求3所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，步骤(4)中苯乙炔与重蒸THF在杜瓦中，‑90℃下加入n‑BuLi，搅拌反应30min；之后在室温下反应3min；再在杜瓦中‑78℃下加入丙醛后反应30min，即可得到缺醇中间体。

7.权利要求3所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的催化剂包括AuCl₃、AgSbF₆、Ph₃PAuCl、AgOTf、Ph₃PAuCl+AgOTf中的任意一种。

8.权利要求3所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的催化剂为Ph₃PAuCl+AgOTf，其中，Ph₃PAuCl、AgOTf的摩尔比为1：0.8‑2，优选为1：1。

9.权利要求3所述的木糖碳苷类药物的方法，其特征在于，步骤(5)中，炔酯中间体、木糖烯糖及催化剂的添加量的关系为1：1：0.01‑0.1；优选为1：1：0.05。

10.权利要求3‑9任一项所制备得到的木糖碳苷类药物在体外抗宫颈癌的药物上的应用。