[发明专利]一种恩曲他滨异构体的制备方法有效
| 申请号： | 201811568494.8 | 申请日： | 2018-12-21 |
| 公开（公告）号： | CN109553610B | 公开（公告）日： | 2020-10-27 |
| 发明（设计）人： | 杜峰;周忠波;龚杰;余翔;王静;谢永居 | 申请（专利权）人： | 江西富祥药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D411/04 | 分类号： | C07D411/04 |
| 代理公司： | 杭州知闲专利代理事务所(特殊普通合伙) 33315 | 代理人： | 黄燕 |
| 地址： | 333036 江西*** | 国省代码： | 江西;36 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种恩曲他滨异构体的制备方法，包括：以丙酮缩甘油为起始物料，经过酯化、水解、氧化、缩合成环、乙酰化、糖苷化缩合六步反应，合成恩曲他滨的四种混旋体中间体；利用手性试剂将四种异构体中间体拆分成顺式异构体混旋物和反式异构体混旋物。本发明采用简单的起始原料，经过六步反应合成了拆分关键中间体恩曲他滨四种旋光异构体的混旋物，然后先利用一种手性酸将四种异构体拆分为顺式与反式异构体的混旋物，操作简便，收率较高，异构体手性纯度高。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 滨异构体 制备 方法 | ||
【主权项】：
1.一种恩曲他滨异构体的制备方法，其特征在于，包括：以丙酮缩甘油为起始原料，与羟基保护剂反应，得到羟基保护的化合物II；化合物II酸化得到化合物III，化合物III经过氧化得到化合物IV，化合物IV与硫代乙醇酸反应得到化合物V，化合物V经还原和乙酰化得到化合物VI，化合物VI与5‑氟胞嘧啶的硅烷化物在催化剂作用下反应得到化合物I，化合物I与手性试剂I反应，得到两种异构体混合物的盐，两种异构体混合物的盐脱掉保护基，分别得到恩曲他滨顺式异构体混旋物和恩曲他滨反式异构体混旋物；所述化合物I～化合物VI的结构分别如下：![]()
R选自对甲氧基苯甲酰基、2‑甲氧基苯甲酰基、间甲氧基苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、2‑甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、邻甲苯磺酰基、间甲苯磺酰基；可选择的，利用手性试剂II与恩曲他滨顺式异构体混旋物或恩曲他滨反式异构体混旋物反应，后处理，分别得到恩曲他滨的四个异构体。
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- 本发明公开了核苷类抗艾滋病药物拉米夫定的制备方法，属于抗肿瘤药物技术领域。将苯甲酸2‑氧代乙酯1与1,4‑二噻烷‑2,5‑二醇2溶于有机溶剂中，在低温条件下使用枯草杆菌蛋白酶催化进行反应，得到化合物3((2R)‑5‑乙酰氧基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑基)苯甲酸甲酯，其与甲硅烷基化N
- 苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法-201510470080.1
- 王素梅;冉东升;邓兵;李金姑 - 中孚药业股份有限公司
- 2015-08-04 - 2018-04-20 - C07D411/04
- 本发明公开了苯甲酸恩曲他滨盐、其制备方法以及用苯甲酸恩曲他滨盐制备恩曲他滨的方法，属于生物化学领域。苯甲酸恩典他滨盐为新化合物，未见文献报到，在产品目录中也未见记载。由苯甲酸与存在于水相或有机相中的恩曲他滨结合，即得苯甲酸恩典他滨盐；苯甲酸与水相或有机相中恩典他滨结合时，苯甲酸恩典他滨盐易于由反应体系中分离。向苯甲酸恩曲他滨盐的水相或有机相反应体系中，加入有机碱和/或无机碱，苯甲酸恩曲他滨盐解离得到恩曲他滨；采用苯甲酸恩典他滨盐制备恩典他滨，反应完毕后，恩典他滨与反应体系容易分离，所得恩典他滨纯度大于99%，收率一般在80%以上。
- 一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法-201610419442.9
- 王志邦;岳祥军;钟晓锋;田磊;周慧;陈小峰 - 安徽贝克联合制药有限公司
- 2016-06-14 - 2017-12-22 - C07D411/04
- 本发明公开了一种尿嘧啶核苷类衍生物的制备方法，通过以相应的胞嘧啶核苷类似物为起始原料，经过胞嘧啶氨基的酰化，水解、脱保护步骤得到目标尿嘧啶类似物。该制备方法简便、收率高、成本低。
- 一种利用模拟移动床拆分拉米夫定的方法-201710754669.3
- 金湘益 - 宁波拓谱生物科技有限公司
- 2017-08-29 - 2017-12-22 - C07D411/04
- 本发明涉及一种手性药物的分离，尤其涉及一种利用模拟移动床拆分拉米夫定的方法。该方法采用拉米夫定消旋体作为原料，应用模拟移动床色谱柱法分离制备拉米夫定R型异构体，模拟移动床采用万古霉素手性固定相，流动相甲醇/冰醋酸/三乙胺(V/V/V)＝100/0.1/0.1，从拉米夫定中分离出R型异构体。另外模拟移动床色谱过程是连续过程，提高了生产的自动化水平和生产效率，降低生产成本，整个分离过程不接触有毒溶剂。
- 恩曲他滨的纯化方法-201580060548.8
- 郭猛;周瑞;刘伟明 - 正大天晴药业集团股份有限公司
- 2015-11-18 - 2017-08-18 - C07D411/04
- 本发明提供了恩曲他滨的纯化方法，将恩曲他滨以恩曲他滨苯甲酸盐的形式从水溶液中析出，再将苯甲酸盐游离可以以高产率得到高纯度的恩曲他滨，该方法简单高效，特别适合工业化生产。
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