[发明专利]转谷氨酰胺酶的抑制剂

摘要

本发明涉及作为转谷酰胺酶的新抑制剂的式(I)的化合物，用于生产本发明化合物的方法，它包括所述发明化合物的药物组合物及其在预防和治疗与转谷酰胺酶效果的疾病中的用途。

主权项

1.式(I)的化合物：其中n为选自1、2或3的整数；W表示R²表示‑H、‑R¹、‑OR¹、‑NH₂、‑NH(R¹)、‑NH(OR¹)、‑N(R¹)(R³)；R¹和R³彼此独立地表示‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH₂CH₂CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH(CH₃)CH₂CH₃、‑CH(C₂H₅)₂、‑CH₂CH(C₂H₅)₂、‑C(CH₃)₃、‑CH₂‑C(CH₃)₃、‑环‑C₃H₅、‑环‑C₄H₇、‑环‑C₅H₉、‑环‑C₆H₁₁、‑CH₂‑环‑C₃H₅、‑CH₂‑环‑C₄H₇、‑CH₂‑环‑C₅H₉、‑CH₂‑环‑C₆H₁₁、‑Ph、‑CH₂‑Ph、‑CH₂OCH₃、‑CH₂OCH₂CH₃、‑CH₂CH₂OCH₃、‑CH₂CH₂OCH₂CH₃、‑CH₂CO₂CH₃、‑CH₂CO₂CH₂CH₃、‑CH₂CH₂NHCH₃、‑CH₂CH₂N(CH₃)₂、‑CH₂S(O)₂‑(4‑甲基‑苯基)、或‑N(R¹)(R³)形成Z^N表示E^N‑、E^N‑AS^N1‑、E^N‑AS^N2‑AS^N1‑、E^N‑AS^N3‑AS^N2‑AS^N1‑或E^N‑AS^N4‑AS^N3‑AS^N2‑AS^N1‑；Z^C表示‑E^C、‑AS^C1‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑AS^C3‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑AS^C3‑AS^C4‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑AS^C3‑AS^C4‑AS^C5‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑AS^C3‑AS^C4‑AS^C5‑AS^C6‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑AS^C3‑AS^C4‑AS^C5‑AS^C6‑AS^C7‑E^C、‑AS^C1‑AS^C2‑AS^C3‑AS^C4‑AS^C5‑AS^C6‑AS^C7‑AS^C8‑E^C，AS^C1‑AS^C8和AS^N1‑AS^N4彼此独立地选自由如下各项组成的组：条件是AS^N1不是且AS^N2不是E^C选自C末端基团，其选自由如下各项组成的组：‑OR⁸、‑NR⁹R¹⁰、‑NHSO₂R¹¹、‑O‑L₁‑R⁸、‑O‑L₁‑O‑R⁸、‑NH‑L₁‑O‑R⁸、‑NH‑L₁‑NR⁹R¹⁰、‑NHSO₂‑L₁‑R¹¹、E^N选自N末端基团，其选自由如下各项组成的组：‑H、‑COCF₃、‑CH₃、‑C₂H₅、‑C₃H₇、‑CH(CH₃)₂、‑CH(C₂H₅)₂、‑C₄H₉、‑C₅H₁₁、‑C₆H₁₃、‑CH₂‑CH(CH₃)₂、‑CH₂‑CH(C₂H₅)₂、‑CH(CH₃)‑C₂H₅、‑C(CH₃)₃、‑CH₂‑C(CH₃)₃、‑环‑C₃H₅、‑环‑C₄H₇、‑环‑C₅H₉、‑环‑C₆H₁₁、‑CH₂‑环‑C₃H₅、‑CH₂‑环‑C₄H₇、‑CH₂‑环‑C₅H₉、‑CH₂‑环‑C₆H₁₁、‑Ph、‑CH₂‑Ph、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂Cl、‑CH₂Br、‑CH₂I、‑CH₂‑CH₂F、‑CH₂‑CHF₂、‑CH₂‑CF₃、‑CH₂‑CH₂Cl、‑CH₂‑CH₂Br、‑CH₂‑CH₂I、‑CH₂‑CH＝CH₂、‑CH₂‑C≡CH、‑CHO、‑COCH₃、‑COC₂H₅、‑COC₃H₇、‑COCH(CH₃)₂、‑COCH(C₂H₅)₂、‑COC₄H₉、‑COC₅H₁₁、‑COC₆H₁₃、‑COCH₂‑CH(CH₃)₂、‑COCH₂‑CH(C₂H₅)₂、‑COCH(CH₃)‑C₂H₅、‑COC(CH₃)₃、‑COCH₂‑C(CH₃)₃、‑CO‑环‑C₃H₅、‑CO‑环‑C₄H₇、‑CO‑环‑C₅H₉、‑CO‑环‑C₆H₁₁、‑COCH₂‑环‑C₃H₅、‑COCH₂‑环‑C₄H₇、‑COCH₂‑环‑C₅H₉、‑COCH₂‑环‑C₆H₁₁、‑COPh、‑COCH₂‑Ph、‑COOCH₃、‑COOC₂H₅、‑COOC₃H₇、‑COOCH(CH₃)₂、‑COOCH(C₂H₅)₂、‑COOC₄H₉、‑COOC₅H₁₁、‑COOC₆H₁₃、‑COOCH₂‑CH(CH₃)₂、‑COOCH₂‑CH(C₂H₅)₂、‑COOCH(CH₃)‑C₂H₅、‑COOC(CH₃)₃、‑COOCH₂‑C(CH₃)₃、‑COO‑环‑C₃H₅、‑COO‑环‑C₄H₇、‑COO‑环‑C₅H₉、‑COO‑环‑C₆H₁₁、‑COOCH₂‑环‑C₃H₅、‑COOCH₂‑环‑C₄H₇、‑COOCH₂‑环‑C₅H₉、‑COOCH₂‑环‑C₆H₁₁、‑COOPh、‑COOCH₂‑Ph、条件是当Z^N为E^N，且Z^C为E^C时，E^C不是‑OR⁸，和/或E^N不是‑H，R⁴、R⁵和R⁶彼此独立地表示：‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑环‑C₃H₅、‑OCH₃、‑OCH₂CH₃、‑OCH(CH₃)₂、‑O‑环‑C₃H₅、‑CF₃、‑CF₂CF₃、‑OCHF₂、‑OCF₃、‑OCF₂CF₃、‑OH、‑CN、‑CHO、‑COCH₃、‑COCH₂CH₃、‑COCH(CH₃)₂、‑COCH₂F、‑COCH₂Cl、‑COCF₃、‑COCCl₃、‑CO₂H、‑CO₂H、‑CO₂Me、‑CO₂CH₂CH₃、‑CO₂CH(CH₃)₂、‑OCOCH₃、‑OCOCH₂CH₃、‑OCOCH(CH₃)₂、‑OCOCF₃、‑OCOCCl₃、‑NH₂、‑NHCH₃、‑N(CH₃)₂、‑NHCH₂CH₃、‑NHCH(CH₃)₂、‑N(CH₂CH₃)₂、‑NH‑环‑C₃H₅、‑NHCOCH₃、‑NHCOCF₃、‑NHSO₂CH₃、‑NHSO₂CF₃、‑SCH₃、‑SCH₂CH₃、‑SCH(CH₃)₂、‑S‑环‑C₃H₅、‑SOCH₃、‑SOCF₃、‑SO₂CH₃、‑SO₂CF₃、‑SO₂NH₂、‑SO₂NHCH₃、‑SO₂N(CH₃)₂、‑SO₂NHCH₂CH₃、‑SO₂NHCH(CH₃)₂、‑SO₂NH‑环‑C₃H₅、‑SO₂N(CH₂CH₃)₂，或R⁴和R⁵或R⁵和R⁶一起形成如下5或6元环：R⁷表示‑H、‑CH₂CO₂H、‑CH₂CH₂CO₂H、‑CH₂CH₂CH₂CO₂H、‑CH₂CONH₂、‑CH₂CH₂CONH₂或‑CH₂NHCONH₂；R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹彼此独立地表示：‑H、‑CH₃、‑CH₂CH₃、‑CH₂CH₂CH₃、‑CH(CH₃)₂、‑CH(C₂H₅)₂、‑CH₂CH(CH₃)₂、‑CH₂‑CH(C₂H₅)₂、‑C₄H₉、‑C₅H₁₁、‑C₆H₁₃、‑CH(CH₃)‑C₂H₅、‑C(CH₃)₃、‑CH₂‑C(CH₃)₃、R¹²‑R²⁹彼此独立地表示‑H、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑OH、‑CN、‑NO₂、‑CH₃、‑C₂H₅、‑C₃H₇、‑CH(CH₃)₂、‑C₄H₉、‑CH₂‑CH(CH₃)₂、‑CH(CH₃)‑C₂H₅、‑C(CH₃)₃、‑环‑C₃H₅、‑CH₂‑环‑C₃H₅、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂Cl、‑CH₂Br、‑CH₂I、‑CH₂‑CH₂F、‑CH₂‑CHF₂、‑CH₂‑CF₃、‑CH₂‑CH₂Cl、‑CH₂‑CH₂Br、‑CH₂‑CH₂I、‑OCH₃、‑OC₂H₅、‑OC₃H₇、‑OCH(CH₃)₂、‑OC(CH₃)₃、‑OC₄H₉、‑OCHF₂、‑OCF₃、‑OCH₂CF₃、‑OC₂F₅、‑OCH₂OCH₃、‑O‑环‑C₃H₅、‑OCH₂‑环‑C₃H₅、‑O‑C₂H₄‑环‑C₃H₅、‑CHO、‑COCH₃、‑COCF₃、‑COC₂H₅、‑COC₃H₇、‑COCH(CH₃)₂、‑COC(CH₃)₃、‑COOH、‑COOCH₃、‑COOC₂H₅、‑COOC₃H₇、‑COOCH(CH₃)₂、‑COOC(CH₃)₃、‑OOC‑CH₃、‑OOC‑CF₃、‑OOC‑C₂H₅、‑OOC‑C₃H₇、‑OOC‑CH(CH₃)₂、‑OOC‑C(CH₃)₃、‑NH₂、‑NHCH₃、‑NHC₂H₅、‑NHC₃H₇、‑NHCH(CH₃)₂、‑NHC(CH₃)₃、‑N(CH₃)₂、‑N(C₂H₅)₂、‑N(C₃H₇)₂、‑N[CH(CH₃)₂]₂、‑N[C(CH₃)₃]₂、‑NHCOCH₃、‑NHCOCF₃、‑NHCOC₂H₅、‑NHCOC₃H₇、‑NHCOCH(CH₃)₂、‑NHCOC(CH₃)₃、‑CONH₂、‑CONHCH₃、‑CONHC₂H₅、‑CONHC₃H₇、‑CONHCH(CH₃)₂、‑CONH‑环‑C₃H₅、‑CONHC(CH₃)₃、‑CON(CH₃)₂、‑CON(C₂H₅)₂、‑CON(C₃H₇)₂、‑CON[CH(CH₃)₂]₂、‑CON[C(CH₃)₃]₂、‑SO₂NH₂、‑SO₂NHCH₃、‑SO₂NHC₂H₅、‑SO₂NHC₃H₇、‑SO₂NHCH(CH₃)₂、‑SO₂NH‑环‑C₃H₅、‑SO₂NHC(CH₃)₃、‑SO₂N(CH₃)₂、‑SO₂N(C₂H₅)₂、‑SO₂N(C₃H₇)₂、‑SO₂N[CH(CH₃)₂]₂、‑SO₂N[C(CH₃)₃]₂、‑NHSO₂CH₃、‑NHSO₂CF₃、‑NHSO₂C₂H₅、‑NHSO₂C₃H₇、‑NHSO₂CH(CH₃)₂、‑NHSO₂C(CH₃)₃、‑CH＝CH₂、‑CH₂‑CH＝CH₂、‑C(CH₃)＝CH₂、‑CH＝CH‑CH₃、‑C≡CH、‑C≡C‑CH₃、‑CH₂‑C≡CH、‑Ph、‑O‑Ph或‑O‑CH₂‑Ph、或R¹²和R¹³、R¹³和R¹⁴、R²⁴和R²⁵、R²⁵和R²⁶、R²⁷和R²⁸、R²⁸和R²⁹可以一起形成如下5元环或6元环，此时R¹²‑R¹⁴、R²⁴‑R²⁹在6元环上被取代：R^N，彼此独立地表示‑H、‑CH₃、‑C₂H₅、‑C₃H₇、‑CH(CH₃)₂、‑C₄H₉、‑CH₂‑CH(CH₃)₂、‑CH(CH₃)‑C₂H₅、‑C(CH₃)₃、‑环‑C₃H₅、‑CH₂‑环‑C₃H₅、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂Cl、‑CH₂Br、‑CH₂I、‑CH₂‑CH₂F、‑CH₂‑CHF₂、‑CH₂‑CF₃、‑CH₂‑CH₂Cl、‑CH₂‑CH₂Br、‑CH₂‑CH₂I、‑CH₂‑CH＝CH₂、‑CH₂‑C≡CH、‑CHO、‑COCH₃、‑COC₂H₅、‑COC₃H₇、‑COCH(CH₃)₂、‑COC(CH₃)₃、‑COOCH₃、‑COOC₂H₅、‑COOC₃H₇、‑COOCH(CH₃)₂、‑COOC(CH₃)₃、R^N1‑R^N4彼此独立地表示‑H、‑CH₃、‑C₂H₅、‑C₃H₇、‑CH(CH₃)₂、‑C₄H₉、‑CH₂‑CH(CH₃)₂、‑CH(CH₃)‑C₂H₅、‑C(CH₃)₃、‑环‑C₃H₅、‑CH₂‑环‑C₃H₅、‑CH₂F、‑CHF₂、‑CF₃、‑CH₂Cl、‑CH₂Br、‑CH₂I、‑CH₂‑CH₂F、‑CH₂‑CHF₂、‑CH₂‑CF₃、‑CH₂‑CH₂Cl、‑CH₂‑CH₂Br、‑CH₂‑CH₂I、‑CH₂‑CH＝CH₂、‑CH₂‑C≡CH、‑CH₂Ph、‑CHO、‑COCH₃、‑COC₂H₅、‑COC₃H₇、‑COCH(CH₃)₂、‑COC(CH₃)₃、‑COOCH₃、‑COOC₂H₅、‑COOC₃H₇、‑COOCH(CH₃)₂、‑COOC(CH₃)₃或‑COOCH₂Ph；L¹‑L⁸彼此独立地表示共价键、‑CH₂‑、‑CH(CH₃)‑、‑CH(CH₃)₂‑、‑CO‑、‑SO‑、‑SO₂‑、L⁹和L¹⁰彼此独立地为：共价键、‑CH₂‑、‑CH₂CH₂‑、‑CO‑、‑CH₂CO‑、‑COCH₂‑、‑CO‑CH＝CH‑、‑COO‑、‑O‑CO‑、‑CH₂CO₂‑、‑CO₂CH₂‑、‑CONH‑、‑NHCO‑、‑CH₂CONH‑、‑CONHCH₂‑、‑CSNH‑、‑NHCS‑、‑SO₂‑、‑SO₂CH₂‑、‑SO₂NH‑或‑SO₂NHCH₂‑；或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物、外消旋体、前药、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。