[发明专利]一种他唑巴坦酸的合成方法有效

申请号：	201910799111.6	申请日：	2019-08-28
公开（公告）号：	CN110357903B	公开（公告）日：	2020-09-04
发明（设计）人：	秦士勇	申请（专利权）人：	河北恒百药业有限公司
主分类号：	C07D499/87	分类号：	C07D499/87;C07D499/04
代理公司：	石家庄国域专利商标事务所有限公司 13112	代理人：	黄慧慧
地址：	050000 河北省石家庄市***	国省代码：	河北;13
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摘要：	本发明提供了一种他唑巴坦酸的合成方法，包括6‑APA发生去氨基反应得到化合物A；经Ce(OTf)4/H2O2氧化系统选择氧化得到化合物B；化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；化合物C与水合肼反应得到化合物D；化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E，化合物E与三氮唑反应得到化合物F，化合物F发生氧化反应得到他唑巴坦酸。本发明操作步骤简单，反应原料价廉易得，反应步骤短，所得中间产品及产品纯度高，终产品他唑巴坦酸白色固体粉末的纯度为99.5%以上，总摩尔收率较高，适合于工业化生产，具有广泛的应用前景。
搜索关键词：	一种唑巴坦酸合成方法
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【主权项】：

1.一种他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)以6‑APA为起始原料，在H₃PO₂和NaNO₂/HCl的作用下，发生去氨基反应得到化合物A；采用Ce(OTf)₄/H₂O₂氧化系统将化合物A的S原子选择氧化为亚砜基，得到化合物B；(b)在三氟乙酸酐作用下，减压条件下于95～105℃回流，化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；(c)化合物C与水合肼反应，得到化合物D；(d)以三乙胺为缚酸剂，化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E；化合物E与三氮唑在三乙胺存在下，得到化合物F；化合物F在多聚磷酸钠存在下，采用H₂O₂/Ac₂O氧化系统将化合物F的S原子氧化为砜基，得到他唑巴坦酸；

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摘要：本发明提供了一种2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法。该制备方法包括：将包括双硫开环化合物、1,2,3‑三氮唑、第一氧化剂的反应原料在第一溶剂中进行反应，得到包括2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的产物体系，其中，双硫开环化合物的结构式为，2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的结构式为。在第一氧化剂的作用下使用1,2,3‑三氮唑对双硫开环化合物直接关环，成功实现了由双硫开环化合物直接到关键中间体2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯的高效、高选择性合成。进一步地，2β‑三氮唑甲基青霉烷酸二苯甲酯作为合成他唑巴坦的关键中间体，提高了他唑巴坦的收率，降低了成本。

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摘要：本发明涉及医药化工生产领域，公开了一种他唑巴坦关键中间体的制备方法，包括以下步骤：将3‑(1H‑1,2,3‑三唑‑5‑基)吡啶与2β‑氯甲基‑2α‑甲基‑6,6‑二氢青霉烷酸二苯甲酯反应得到2α‑甲基‑2β‑[(1,2,3‑三氮唑‑1‑基)甲基]青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯。本发明合成路线短，操作简单，能够显著抑制副产物，适合工业化生产。

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申请日： 2018-08-29 - 公布日： 2018-11-30 - 主分类号： C07D499/87
摘要：本发明提供一种他唑巴坦二苯甲酯中间体的制备方法，采用1H‑1,2,3‑三氮唑与DBU反应，形成1,2,3‑三氮唑与DBU盐的反应溶液，然后将2β‑氯甲基‑2α‑甲基青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯的溶液滴入上述制备的反应溶液中，在卤代烃，酮类，醇类有机溶剂中，在‑5～30℃条件下反应，可以显著抑制不希望的副产物头孢烷(cepham)和甲基异构化(ciso)化合物的产生，生成2α‑甲基‑2β‑[(1,2,3‑三氮唑‑1‑基)甲基]青霉烷‑3α‑羧酸二苯甲酯。整个合成路线的原料均廉价易得，操作简便，副产物少，收率高，易提纯，生产成本低，工艺绿色环保，十分适合于工业化生产，具有极强的工业应用价值。

用于制备青霉烷的方法-201580024639.6
发明人：安德烈亚·法伊尼;马尔科·福尔扎蒂;乔瓦尼·福利亚托;斯特凡诺·比翁迪 -专利权人：阿莱克拉治疗股份公司
申请日： 2015-05-14 - 公布日： 2018-11-13 - 主分类号： C07D499/87
摘要：一种形成式(IIIa)的化合物的方法，其中：每次出现的R¹独立地选自H、卤素、氨基、C_1‑5烷基、C_1‑5烯基和C_1‑5炔基；每次出现的R²独立地选自H、卤素、氨基、C_1‑5烷基、C_1‑5烯基和C_1‑5炔基；R⁴是C_1‑5烷基；以及R⁶是C_1‑5氟烷基；并且PG是保护基，所述方法包括使式(IIa)的化合物与式(VIII)的化合物反应的步骤。

一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用-201810067248.8
发明人：陈建林;张雪皎 -专利权人：常州红太阳药业有限公司
申请日： 2018-01-23 - 公布日： 2018-06-15 - 主分类号： C07D499/87
摘要：本发明涉及到一种他唑巴坦二苯甲酯、他唑巴坦酸的制备工艺与应用，制备路径由甲苯、2‑巯基苯并噻唑和脱溴物作为起始物经过开环反应、氯化反应、缩合反应、双氧化反应后制备得到他唑巴坦二苯甲酯，再经过脱保护反应之后将他唑巴坦二苯甲酯转换成他唑巴坦酸；而本方案中的制备方式在现有技术的碘代反应的基础上做出改进，引进氯代反应，优化反应质量，提高产品纯度，降低反应过程中有毒有害、易燃易爆物质的使用，使反应更加绿色、环保；且产物产率可高达98%‑99.92%，制备成本也低于现有技术中的制备工艺。 1

一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法-201510512879.2
发明人：苏法;鄂德林;孙政军;贾建;朱立强;张挺进;郝春波;李保勇;樊长莹 -专利权人：齐鲁天和惠世制药有限公司
申请日： 2015-08-19 - 公布日： 2017-08-08 - 主分类号： C07D499/87
摘要：本发明公开了一种他唑巴坦二苯甲酯的合成方法。它是将1‑H‑1,2,3‑三氮唑与NaOH或KOH反应，反应完成后经过提纯、析晶后得到晶体1,2,3‑三氮唑钠或1,2,3‑三氮唑钾；然后将1,2,3‑三氮唑钠或1,2,3‑三氮唑钾晶体配制成水溶液，滴入2β‑氯甲基青霉烷酸二苯甲酯中反应得到2β‑[(1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯；2β‑[(1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基]青霉烷酸二苯甲酯再经双氧化反应得到他唑巴坦二苯甲酯。与目前大生产的路线相比，该方法简单，安全性高，更适合工业化大生产；与目前报道的三氮唑工艺相比，该方法由于选择性较好，故使用三氮唑量小，收率高，反应时间短。

一种他唑巴坦钠的合成方法-201310742123.8
发明人：钟玫;顾利芬;吴永峰 -专利权人：苏州二叶制药有限公司
申请日： 2013-12-30 - 公布日： 2015-07-01 - 主分类号： C07D499/87
摘要：本发明公开了一种他唑巴坦钠的合成方法。该方法包括将他唑巴坦酸混于冷水中，搅拌，分批次加入碱，测pH在5～7之间，加毕后搅拌，再加入活性炭，除菌过滤后冻干得他唑巴坦钠成品。采用该方法制得的产品纯度高，具有操作简便，生产成本低的特点。

一种他唑巴坦的制备方法-201410126603.6
发明人：刘毅;陈喜;谢国云 -专利权人：江西华邦药业有限公司
申请日： 2014-04-01 - 公布日： 2014-09-10 - 主分类号： C07D499/87
摘要：本发明公开了一种他唑巴坦的制备方法，它包括以下步骤：以青霉烷酸二苯甲酯亚砜为原料，经热裂解反应、溴化反应、催化氧化反应和阴离子树脂载体作用下与1H-1,2,3-三氮唑反应得到重要中间体2β-(1H-1,2,3-三氮唑基)-2α-甲基-青霉烷酸二苯甲酯-1β-氧化物；然后再经高锰酸钾氧化、间甲酚作用下脱保护基得到目标产物他唑巴坦。本发明的特点是先将硫原子单氧化增加化合物的稳定性，再与1H-1,2,3-三氮唑发生亲核取代反应，能有效控制引入三氮唑环时发生的扩环反应的可能，总收率提高到68%。本发明工艺稳定，操作简便，反应产物易分离提纯，“三废”少，收率高，适合清洁化、工业规模化生产。

一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法-201310482865.1
发明人：于志海;王树鹏;李法东;吴柯;张兆珍;董廷华;吴兆申;左景冉;李保勇 -专利权人：齐鲁天和惠世制药有限公司
申请日： 2013-10-16 - 公布日： 2014-01-08 - 主分类号： C07D499/87
摘要：本发明公开了一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法，属于医药技术领域。本发明在叠氮化反应过程中以三甲基硅叠氮取代叠氮化钠，同时采用非质子性溶剂取代之前的以水为溶剂，有利于亲核取代反应的进行，从而抑制异构体的生成，提高他唑巴坦的合成收率，控制了生产成本。

专利分类

C 化学；冶金

C07 有机化学
C07D 杂环化合物
C07D499-00 杂环化合物，含有4-硫杂-1-氮杂双环［3.2.0］庚烷环系，即含有下式环系的化合物，例如，青霉素，青霉烯；这类环系进一步稠合，例如与含氧、含氮或含硫杂环2,3-稠合
C07D499-04 .制备
C07D499-21 .有氮原子直接连在位置6和3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2
C07D499-86 .只有1个除氮原子外的原子直接连在位置6，3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2
C07D499-87 .在位置3未取代或在位置3连有除仅两个甲基外的取代基，并有3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基或氰基，直接连在位置2的化合物
C07D499-88 .在位置2和3之间有双键并有3个键连杂原子至多1个键连卤素的碳原子，例如酯基和氰基，直接连在位置2的化合物

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[发明专利]一种他唑巴坦酸的合成方法有效

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