[发明专利]一种高纯度阿哌沙班的制备工艺有效
| 申请号： | 201910985476.8 | 申请日： | 2019-10-17 |
| 公开（公告）号： | CN110615788B | 公开（公告）日： | 2021-07-06 |
| 发明（设计）人： | 杨建国;万义斌;葛友群;左飞鸿;杨明;余承祥;孟周钧;柒伟超 | 申请（专利权）人： | 江西国药有限责任公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 北京华科联合专利事务所(普通合伙) 11130 | 代理人： | 孟旭;涂荣昌 |
| 地址： | 330052 江西省*** | 国省代码： | 江西;36 |
| 权利要求书： | 查看更多 | 说明书： | 查看更多 |
| 摘要： | 本发明公开了一种阿哌沙班的制备工艺，本发明以起始原料化合物(IV)与δ—戊内酯进行压力下酰胺化，得到的羟基酰胺与对甲基苯磺酰氯(PTSC)“一勺烩”得到化合物(III)，与四丁基氟化铵三水合物反应得到环合产物化合物(II)，与甲酰胺在甲醇钠、分子筛作用下制备化合物(I)，采用优化后的乙醇/二氯甲烷混合溶剂精制粗品，较好地去除了杂质A，高收率、高纯度制备阿哌沙班产品，其纯度不低于99.5％，杂质A不超过0.05％，任一单个杂质不超过0.1％。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 纯度 阿哌沙班 制备 工艺 | ||
【主权项】：
1.一种阿哌沙班的制备工艺，其特征为：步骤如下：/n步骤1：化合物(Ⅲ)的制备：/n压力反应器中依次加入乙腈、化合物(Ⅳ)、δ-戊内酯，密封，通入氮气，升温至50-60℃，保温搅拌4-5小时，降温，泄压后减压浓缩除去乙腈，降到室温后加入二氯甲烷和二异丙基乙胺，降温至0-10℃，滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，保温反应，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，洗涤后的有机层减压浓缩，加入乙酸乙酯搅拌升温回流，澄清后过滤，降温至0-10℃析晶，过滤，真空干燥得灰白色或类白色固体化合物(Ⅲ)；/n步骤2：中间体化合物(Ⅱ)的制备：/n反应器中依次加入二氯甲烷、步骤1得到的中间体化合物(Ⅲ)、碳酸钾粉末、四丁基氟化铵三水合物，通入氮气，升温至回流2-3小时，TLC监测至原料消失为止，加水洗涤，分液，有机层中加入硅胶、无水硫酸镁搅拌，过滤后减压浓缩有机层，加入乙酸乙酯溶解油状物，室温析晶，过滤得化合物(Ⅱ)；/n步骤3：阿哌沙班粗品(Ⅰ)的制备：/n反应器中加入步骤2得到的化合物(Ⅱ)，加入DMF、10A分子筛，再加入甲酰胺，搅拌，通入氮气，降温至-5-5℃，然后滴加30％甲醇钠的甲醇溶液，滴毕继续反应1-2小时，TLC监测至原料消失为止，加DMF，搅拌后过滤，乙醇洗涤滤饼，抽干得化合物(Ⅰ)即为阿哌沙班粗品；/n步骤4：阿哌沙班的精制：/n将无水乙醇、二氯甲烷及步骤3得到的粗品加入反应器中，回流搅拌溶解，过滤，滤液降温至0-10℃析晶，过滤，用乙醇/二氯甲烷溶剂洗涤，减压干燥得到白色或类白色阿哌沙班固体；其中各步骤所述的化合物，结构如下：/n
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- 专利分类
