[发明专利]可注射雌三醇缓控释给药系统

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及可注射雌三醇缓控释给药系统。

背景技术

雌三醇(Estriol)为白色结晶性粉末，无臭，不溶于水，溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿等有机溶剂。雌三醇是体内雌二醇的代谢物，为主要存在于尿中的一种天然雌激素。其口服雌激素活性约为雌酮的6倍，但比雌二醇弱。雌三醇特点是对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及子宫内膜并无影响，对阴道上皮角化作用比雌二醇强，能促进阴道粘膜血管新生和阴道上皮损伤愈合；同时能增强子宫颈细胞功能，使子宫颈肌纤维增生，从而增加宫颈弹性和柔软性。此外，雌三醇对下丘脑和垂体有反馈性抑制作用，但不抑制排卵，仅对黄体能产生明显影响。雌三醇临床用于子宫颈炎，尤适用于绝经期综合征、老年性阴道炎，亦可用作中期引产及人工流产的辅助药物，还用于前列腺肥大、前列腺癌等。雌三醇尚具有迅速升高外周白细胞的作用，一般在用药后1～3天开始生效，但作用维持时间较短。对化疗或放疗引起的白细胞减少有效。雌三醇还能降低血管的通透性和脆性，可用于多种出血的治疗，对月经过多、扁桃体或子宫切除术后均有快速止血作用。雌三醇可提高受辐射动物的存活率，减轻放射病的临床症状，促进造血组织的恢复。

雌三醇用于治疗子宫颈炎、老年性阴道炎时，可用鱼肝油混悬剂或滑石粉剂，局部涂搽或喷粉每日1次，10次为一疗程。如果用于治疗绝经期综合征，可每天口服1次1mg，每月连用14～21天为一疗程，可连用2～3个疗程。如果用于早期人工流产和中期引产、子宫颈水肿或软化不良、官口开全不良：肌注1-2次，1次10mg。如果用于人工流产、装取节育环、绝育术、口服避孕药后出血及其他月经过多症，可经前1周或经期中口服1次5mg，1日1～2次，每月经周期总量≤30mg。如病情较急，需迅速止血或减少出血量时，每日肌注1次10mg。如果用于前列腺肥大症，可口服1次2mg，1日3次，连用3周左右。

目前市售的雌三醇制剂包括雌三醇栓、雌三醇乳膏、雌三醇软膏。

缓控释给药系统是重要的一类给药系统。它能明显减少给药次数，减小血药浓度峰谷差，提高生物利用度，适合用于心血管药物、抗微生物感染药物、解热镇痛药物、内分泌调节药物等药物的缓控释。可注射缓释给药系统最近发展迅速，主要用于长时间给药需求，特别是对给药次数频繁，在体内易降解的药物非常适合。可注射缓控释给药系统一般通过高分子材料限制药物的溶出释放，从而减缓和控制药物吸收。可注射缓控释给药系统具体剂型如微球、微囊、纳米粒、乳剂、原位凝胶。

微球是基质型微小球状实体的固体骨架物，药物溶解和/或分散在高分子材料基质中。微球制剂作为一种高度分散的药物制剂，拥有超越普通制剂的优点，如剂量均一、控释性等。注射后微球通过在体内不断降解，释放出包裹的药物而具有缓释作用。将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊。

纳米粒一般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性，它作为药物载体有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采用人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的特点，近年来研究较多。纳米囊特指药物包裹在成膜材料中形成的纳米粒子，同样具有纳米粒的体内外特点。

乳剂常用作脂溶性药物的传递系统，在体内具有靶向性、缓释和控释效果。乳剂的粒径分布范围很广，从数微米到纳米级。纳米乳是指粒径在200纳米以下的乳滴组成的体系，可以将脂溶性药物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作为药物载体同样有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。而微乳是指粒径在100纳米以下的乳滴组成的体系，同样具有纳米乳的特点。

原位凝胶(in-situ gel)，又称在体凝胶、在位凝胶，是指高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在给药部位对外界刺激(用药部位的温度、pH值、离子种类和浓度、光照度等变化)发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成半固体或固体制剂。原位凝胶系统在注射前呈溶液态，在注射后能够流入并填充于组织间隙，注射后能在体内发生溶液-凝胶相变，特别适于注射缓控释系统。注射用缓释原位凝胶的原理是选用不溶于水的可生物降解聚合物溶解在合适的生物相容的溶剂中，形成流动性好的溶液，再将药物溶解或混悬于此溶液中，用注射器注射到皮下或其它部位。当含药溶液遇到体内组织时就会凝结、固化、沉淀，形成凝胶骨架。药物随着聚合物的不断降解、溶蚀而缓慢释放，且遵循药物从聚合物凝胶骨架中扩散、溶解的一般规律。