[发明专利]一种PQQ的制备方法

权利要求书

1.一种PQQ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)化合物I 5-甲基-2,4-二硝基苯甲醚与草酸二乙酯在碱的作用下发生缩合反应，制得化合物II 3-(5-甲氧基-2,4-二硝基)苯基丙酮酸乙酯；

(2)化合物II在还原剂作用下发生还原反应后关环，制得化合物III 6-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；

(3)化合物III与乙醛酸酯和丙酮酸酯在Lewis酸催化剂作用下在氧气氛围下发生三组分一锅反应，制得化合物IV 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸酯；

(4)化合物IV发生酯水解反应，制得化合物V 5-甲氧基-1H-吡咯[2,3-f]喹啉-2,7,9-三甲酸；

(5)化合物V在氧化剂Ce(NH₄)₂(NO₃)₆作用下发生氧化反应即制得PQQ；

具体的合成路线如下：

其中，R₁、R₂为C₁～C₆的烷基或C₃～C₆的环烷基。

2.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼/raney Ni，溶剂为乙醇，回流反应至反应结束。

3.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为水合肼-活性炭/FeCl₃+AlCl₃，反应温度为70～80℃；所述还原剂中三氯化铁、三氯化铝与化合物II的物质的量的比为0.1～0.2:0.01～0.02:1。

4.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述还原剂为10％Pd-C/H₂、raney Ni/H₂、10％Pd-C/甲酸铵、铁粉或锌粉时，还包括添加剂，反应温度为55～65℃；所述添加剂为浓盐酸、醋酸、浓硫酸或对甲苯磺酸。

5.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应温度为40～100℃。

6.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(3)中化合物III与丙酮酸酯和乙醛酸酯的摩尔比为1～1.5:1～1.2:1。

7.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Lewis酸催化剂与乙醛酸酯物质的量之比0.005～0.15:1。

8.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述Lewis酸催化剂为CuCl₂、CuBr₂、CuI₂、Cu(OTf)₂、Cu(OOCCH₃)₂、Zn(OTf)₂、ZnCl₂、ZnBr₂、FeCl₃.6H₂O或FeBr₃.6H₂O。

9.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为乙腈、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。

10.根据权利要求1所述的PQQ的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠或三苯甲基钠。