[发明专利]用于预防和治疗近视的组合物

说明书

本发明涉及一种用于预防和治疗近视的组合物。

近视被定义为进入眼的平行光线在视网膜前聚焦的状态。

近视一般包括以下两类。其一是轴性近视。这是因晶状体厚度正常时眼的长轴异常所引起的，并且在这种类型中经常发现严重近视。轴性近视通常始发于婴儿期，眼轴逐渐生长，在眼底发展异常。特别是，能观察到视网膜和脉络膜萎缩，色素异常增加和减少，玻璃体混浊，视网膜出血导致视网膜脱离甚至失明。

另一种近视是屈光性近视，由于阅读，眼的近距离工作如VDT（可视显视终端）工作等使角膜和晶状体的工作强度过重而导致角膜曲率异常或晶状体厚度增加所引起的。其中包括假性近视，它是由睫状平滑肌持续和生长收缩的不固定状态所引起的。假性近视是屈光性近视中在滴注睫状肌麻痹之前晶状体增厚的状态。然而滴注睫状肌麻痹之后，晶状体厚度变薄，且屈光误差向远视一方迁移1D（曲光度）或更多。

然而很难明确区分这两种近视（轴性近视和屈光性近视），据说，经常可看见这两种近视共存。当前，尽管近视原因仍有待于澄清，但一般认为眼的近距离工作是近视的原因之一。特别是，当进行眼的近距离工作时，睫状平滑肌的收缩使晶状体增厚。这种状态持续很长时间造成无法恢复其原来状态，从而导致睫状平滑肌的基质的变化引起屈光性近视，进一步引起眼后膜脆弱使眼轴生长导致轴性近视。

另外，睫状平滑肌收缩状态的缓解据说可治疗近视。为此，局部使用药物如托品酰胺（滴注）被用来缓解睫状平滑肌的张力。然而该药功效随患者的不同而变化并且不能完全令人满意。除用药外，也尝试了物理疗法如低频治疗，超声治疗和向远处瞭望训练，却没有一种能得到令人满意的效果。

如上所述，没有令人满意的预防和治疗近视的方法或组合物。因此，患者和医生双方都强烈希望开发一种预防和治疗近视的优良组合物的方法。

根据本发明，已发现下面式（Ⅰ）化合物出人意料地使睫状平滑肌松弛，控制晶状体厚度，其机理不同于一般使用的以含托品酰胺为活性成分的药物。该化合物的作用通过使近视状态的屈光误差恢复到正常范围显示了优秀的预防和治疗近视的功效，从而完成了本发明。

该化合物是本发明预防和治疗近视组合物的活性成分，它同时具有，如日本专利未审公开号61-10587中所描述的，对SRS-A产物的抑制作用，抗SRS-A的拮抗作用，以及抑制源于IgE-传递的变应性的组胺释放，并且已知具有强抗应变活性和抗感染活性。该化合物除具有上述功能外，本发明者第一次发现它对睫状平滑肌的收缩具有优越的松弛作用。

因此，本发明涉及：

（1）一种预防和治疗近视的组合物，它含有一种化合物结构式为

其中R是烷基，R¹是氢或氨基，以及R²是羧基或四唑，或它们的一种盐；

（2）如上（1）中所描述的预防和治疗近视的组合物，其中烷基是异丙基；

（3）如上（1）所描述的预防和治疗近视的组合物，用于眼睛局部施药；

（4）如上（3）中所描述的预防和治疗近视的组合物，是一种眼部滴加剂；

（5）如上（4）中所描述的预防和治疗近视的组合物，是一种含水的眼部滴加剂；以及

（6）如上（5）中所描述的预防和治疗近视的组合物进一步含有一种增溶剂。

图1是显示了用下文将提到的AA-673或托品酰胺治疗后氯化氨甲酰胆碱的浓度-应答曲线图，其中由氯化氨甲酰胆碱单独引起的最大收缩为100%。在该图中，横坐标轴表示氯化氨甲酰胆碱浓度（M）的一般对数值（logM），而纵坐标轴表示收缩应答。在该图中，O表示单独的氯化氨甲酰胆碱的浓度-应答曲线（n=8），而▲是用3×10^-5M AA-637治疗5分钟后的浓度-应答曲线（n=7），△是用10^-4M AA-673治疗5分钟后（n=7）以及□是用10^-6M托品酰胺治疗5分钟后（n=6）的浓度-应答曲线。

图2表示使用AA-673或托品酰胺由氯化氨甲酰胆碱（3×10^-5M）引起紧张收缩的松弛作用，其中以最大紧张收缩和放松状态之差为100%。在该图中，横坐标轴表示药物浓度（M）的一般对数值（logM），而纵坐标轴表示松弛作用的百分比。在该图中，△是AA-673（n=7）和□是托品酰胺（n=7）。