[发明专利]新的取代4－苯基－4－(1H－咪唑－2－基)－哌啶衍生物及其作为选择性非肽δ－类鸦片激动剂的用途

摘要

本发明涉及式(I)新颖的4－苯基－4－[1H－咪唑－2－基]－哌啶衍生物，其可药用酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式及其N－氧化物形式。特别是要求保护的式(I)化合物，其中A=B是C=O或SO₂，X是共价键，R¹是烷氧基、烷氧基烷基、Ar或NR⁹R¹⁰，其中R⁹及R¹⁰各自独立地是氢或Ar；或A=B及R¹一起形成苯并唑基；P是O，R³是任意被羟基、烷基、或烷氧基羰基取代的苄基且R⁴及R⁵各自是氢。本发明也涉及本发明化合物的制法及其在医药上的用途，尤其是作为选择性非胜肽δ－类鸦片激动剂用于治疗多种疼痛情形。

主权项

1.式(I)的化合物其可药用的酸或碱加成盐类，其立体化学异构体形式，其互变异构体形式及其N-氧化物形式，其中：A＝B是二价π-键基；X是共价键、-CH₂-或CH₂CH₂-；R¹是氢、烷氧基、烷羰氧基、Ar-氧基、Het-氧基、Ar-羰氧基、Het-羰氧基、Ar-烷氧基、Het-烷氧基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、Ar-烷基、Het-烷基、Ar、Het、硫基、烷硫基、Ar-硫基、Het-硫基或NR⁹R¹⁰，其中R⁹及R¹⁰各自独立地是氢、烷基、Ar、Ar-烷基、Het、Het-烷基、Ar-羰基、Het-羰基或烷氧基羰基烷基；或A＝B及R¹一起形成任意取代的半-芳族或芳族碳环或杂环基Het²或Het³；R²是羟基、烷氧基、烷羰氧基、苯氧基、苯基羰氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单-或二烷氨基羰基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基或烷硫基；R³是烷基、Ar、Ar-烷基、Ar-烯基、Ar-羰基、Het、Het-烷基或Het-烯基；R⁴，R⁵各自独立地是氢、烷基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、卤基或羟基烷基；P是等于0，1，2或3的整数；烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或是含3至7个碳原子的环状饱和烃基(环烷基)；或是与1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基相连的含3至7个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子可任意地被氨基、硝基、硫基、羟基、氧基、氰基、甲酰基或羧基取代；烯基是含有一或多个双键的烷基；Ar是选自苯基及萘基的碳环，各自任意地被一或多个取代基取代，各个取代基独立地选自羟基、烷氧基、苯氧基、苯羰氧基、多卤烷氧基、卤基、氰基、烷基、多卤烷基、烷氧基烷基、甲酰基、卤甲酰基、羧基、烷羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、单或二烷氨基羰基、苯基烷基、苯基、硝基、氨基、单或二烷氨基、硫基、烷硫基或SO₂-CH₃；卤基选自氟、氯、溴及碘；多卤烷基是含1至6个碳原子的直链或支链饱和的烃基或含3至7个碳原子的环状饱和烃基，其中一或多个碳原子被一或多个卤素原子取代；Het选自Het¹、Het²及Het³的杂环基；Het¹选自吡咯烷基、二茂基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、二氧基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基及四氢呋喃基的脂族单环杂环基；Het²选自2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基及吡唑啉基的半芳族单环杂环基；Het³选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻嗯基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基的芳族单环杂环基；或选自喹啉基、喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基及苯并噻嗯基的芳族二环杂环基；各单环及二环杂环基可任意地在碳和/或杂原子上被卤基、羟基、烷氧基、烷基、Ar、Ar-烷基或吡啶基取代。