[发明专利]拉米夫定的制备方法有效
| 申请号： | 201210231945.5 | 申请日： | 2012-07-05 |
| 公开（公告）号： | CN102746284A | 公开（公告）日： | 2012-10-24 |
| 发明（设计）人： | 宿亮;袁秀菊;姚亮元;钟爱军;王雪姣;朱婧;石向东 | 申请（专利权）人： | 湖南千金湘江药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D411/04 | 分类号： | C07D411/04 |
| 代理公司： | 北京卓恒知识产权代理事务所(特殊普通合伙) 11394 | 代理人： | 唐曙晖;刘明芳 |
| 地址： | 412011*** | 国省代码： | 湖南;43 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种拉米夫定的制备方法，该方法通过对拉米夫定中间体5S-胞嘧啶-1’-基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(1’R,2’S,5’R)薄荷酯(简称CME)水解、精制定向合成拉米夫定杂质A，通过1HNMR和MS对其结构进行确证，并通过高效液相色谱法（HPLC）验证该杂质与拉米夫定的相对保留时间；然后对拉米夫定的合成路线进行质量控制，即通过控制CME水解的条件来控制得到拉米夫定成品中杂质A含量低于0.3%的拉米夫定。 | ||
| 搜索关键词： | 拉米夫定 制备 方法 | ||
【主权项】：
合成拉米夫定的方法，该方法包括以下步骤：A)在冷却下在由100重量份的5S‑胞嘧啶‑1’‑基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸‑(1’R,2’S,5’R)薄荷酯在水中形成的水溶液中缓慢地滴加作为还原剂的硼氢化钠或钾‑氢氧化钠或钾水溶液，滴加完成之后保持反应温度在5℃～15℃条件下在搅拌下进行还原反应10‑20小时而获得含有拉米夫定产物的混合物，其中在硼氢化钠(或钾)‑氢氧化钠(或钾)水溶液中硼氢化钠(或钾):氢氧化钠(或钾)摩尔比=30:1~60:1；B)对于步骤A)中获得的含有拉米夫定产物的混合物进行分离和提纯，获得拉米夫定产物：(2R,5S)‑4‑氨基‑1‑(2‑羟甲基‑1,3‑氧硫杂环戊‑5‑基)‑1H‑嘧啶‑2‑酮。
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醇，水层减压浓缩至干，残余物加入无水乙醇，加热至60‑70℃，趁热过滤除去无机盐，滤液减压浓缩至约剩15ml，再加入乙酸乙酯，冷却析晶，过滤，滤饼干燥，得恩曲他滨白色固体。本发明优化了工艺条件，对现有技术进行改进后的步骤反应操作简便，总收率27％，解决了现有技术收率较低，且需要昂贵的试剂，导致生产成本高的问题。
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- 本发明公开了拉米夫定的工业化制备方法，该方法以5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)环己基]酯与酰化剂反应得到酰化物，在路易斯酸催化下酰化物与单硅烷化的酰基胞嘧啶或单硅烷化的胞嘧啶希夫碱发生糖基化反应得到拉米夫定中间体，再还原、脱酰基或水解、还原得到拉米夫定。本发明原料简单易得价格便宜，操作简便，生产安全，收率高，三废污染少，适合工业化生产。
- 拉米夫定草酸盐及其制备方法-201010132895.6
- 刘彦龙;刘飞;张喜全 - 南京正大天晴制药有限公司
- 2010-02-25 - 2011-08-31 - C07D411/04
- 本发明涉及一种拉米夫定草酸盐及其制备方法，所述拉米夫定的盐为顺式拉米夫定的草酸盐，以及该草酸盐的晶型。本发明还有一个目的是提供以此拉米夫定的草酸盐为中间体的拉米夫定的合成方法。
- 专利分类
