[发明专利]一种制备帕拉米韦的方法

摘要

本发明涉及化学合成领域，公开了一种制备帕拉米韦的方法。本发明所述方法针对现有专利CN1358170和CN1367776两种技术方案中的缺陷，对2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的酰胺醇解开环反应和1,3-偶极环加成反应中的一些步骤进行了改进，提高了帕拉米韦以及中间体的制备效率、纯度和收率，对于帕拉米韦的工业化生产具有无比重要的实际意义。

主权项

一种帕拉米韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、（±）2‑氮杂双环[2.2.1]庚‑5‑烯‑3‑酮在甲醇中和氯化亚砜发生酰胺醇解反应，接着加入L‑酒石酸和三乙胺生成（1S,4R）‑4‑氨基环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯L‑酒石酸盐；步骤2、（1S,4R）‑4‑氨基环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯L‑酒石酸盐和Boc酸酐溶于甲醇，然后滴加三乙胺，生成（1S,4R）‑甲基‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯；步骤3、（1S,4R）‑甲基‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯和三乙胺溶于甲苯，然后滴加2‑乙基‑N‑羟基丁氨酰氯至反应完全，过滤，将滤液除去甲苯后，所得油状物溶于THF和95%乙醇中，加入氢氧化钠水溶液水解，水解后除去THF和乙醇并分层，用乙酸乙酯萃取水相，然后用硫酸氢钠水溶液调节被乙酸乙酯萃取后的水相的pH为2‑3，接着用甲叔醚继续萃取水相，相分离后取有机相水洗、干燥、过滤，滤液加入叔丁胺生成(3аR,4R,6S,6аS)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基）‑3а,5,6,6а‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异恶唑‑6‑羧酸甲酯1,1‑二甲基乙基铵，再经水解酯化获得(3аR,4R,6S,6аS)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基）‑3а,5,6,6а‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异恶唑‑6‑羧酸甲酯；步骤4、(3аR,4R,6S,6аS)‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑3‑(1’‑乙基丙基）‑3а,5,6,6а‑四氢‑4H‑环戊烷并[d]异恶唑‑6‑羧酸甲酯用六水合氯化镍和硼氢化钠进行还原开环反应，生成(1S,2S,3S,4R,1′S)‑3‑[(1′‑氨基‑2′‑乙基)丁基]‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑2‑羟基环戊烷‑1‑羧酸甲酯；步骤5、(1S,2S,3S,4R,1′S)‑3‑[(1′‑氨基‑2′‑乙基)丁基]‑4‑[[(1,1‑二甲基乙氧基)羰基]氨基]‑2‑羟基环戊烷‑1‑羧酸甲酯经去乙酰化、脱Boc保护基、甲酯水解、与盐酸1，2，4‑三唑‑1‑甲脒反应，生成(1S,2S,3R,4R,1′S)‑(‑)‑3‑[(1′‑乙酰氨基‑2′‑乙基)丁基]‑4‑[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]‑2‑羟基环戊烷‑1‑羧酸；步骤6、(1S,2S,3R,4R,1′S)‑(‑)‑3‑[(1′‑乙酰氨基‑2′‑乙基)丁基]‑4‑[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]‑2‑羟基环戊烷‑1‑羧酸用甲醇和水进行重结晶即得帕拉米韦。