[发明专利]一种米氮平的制备方法

摘要

本发明公开了一种米氮平的制备方法，属于医药制备技术领域。其包括N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺的合成的制备，N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐的制备，1‑甲基‑3‑苯基哌嗪的制备，1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，1‑(3‑羧基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，1‑(3‑羟甲基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，米氮平的制备。本发明的一种米氮平的制备方法，反应体系简单，收率高，成本低，得到的产品纯度高。

主权项

一种米氮平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺的合成的制备，环氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，搅拌下在70‑90℃下滴加N‑甲基乙醇胺，继续在相同温度下搅拌反应2小时，减压蒸除二甲基甲酰胺，得油状物N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺；(2)N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐的制备，在冰水浴下，滴加二氯亚砜到步骤(1)得到的N‑(2‑羟乙基)‑N‑甲基‑α‑羟基‑β‑苯乙胺中，在50‑55℃搅拌反应1‑3小时，加入石油醚，搅拌20‑40min，分出石油醚层，再继续加入石油醚，搅拌20‑40min，分出石油醚层，得油状物N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐；(3)1‑甲基‑3‑苯基哌嗪的制备，将二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化铵混合搅匀，冷水浴下加入步骤(2)得到的N‑(2‑氯乙基)‑N‑甲基‑α‑氯‑β‑苯乙胺盐酸盐，搅拌20‑40min，50‑60℃继续搅拌反应1‑3小时，加入氢氧化钠溶液，搅拌，分层，水相用二氯甲烷萃取2‑4次，合并有机相，干燥，减压蒸馏，收集105‑115℃/700‑900Pa的馏分得1‑甲基‑3‑苯基哌嗪；(4)1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，将DMF加入到步骤(3)得到的1‑甲基‑3‑苯基哌嗪中，溶解后搅拌下加入2‑氯‑3‑氰基吡啶，再在搅拌下加入氟化钾，惰性气氛保护下升温至130‑150℃，反应25‑30小时，蒸去二甲基甲酰胺，冷却后加入纯水，搅拌均匀，加入碳酸钾，过滤沉淀，沉淀用石油醚重结晶，得到1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪；(5)1‑(3‑羧基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，将步骤(4)得到的1‑(3‑氰基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪加入到氢氧化钾的乙醇饱和溶液，搅拌均匀，升温50‑90℃至回流反应30‑35小时，冷却后加入纯水，用二氯甲烷萃取后减压蒸去乙醇，盐酸中和至pH6.5‑7.5，氯仿萃取，蒸去溶剂，得油状物，用乙醇重结晶即得；(6)1‑(3‑羟甲基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪的制备，将硼氢化钠悬浮与四氢呋喃中，搅拌下加入步骤(5)得到的1‑(3‑羧基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪，搅拌到没有气体生成，配制成反应液，把碘溶在四氢呋喃中，在0‑5℃下，20‑40min内将碘‑四氢呋喃溶液滴加在反应液中，室温下搅拌0.5‑1.5小时，然后在回流下反应4‑6小时，然后加入盐酸溶液，室温下再搅拌20‑40min，用氢氧化钠,调节溶液pH＞7，分去水层，蒸出溶剂得白色固体，用乙醚重结晶即得；(7)米氮平的制备，搅拌下滴加浓硫酸到步骤(6)得到的1‑(3‑羟甲基吡啶‑2‑基)‑2‑苯基‑4‑甲基哌嗪中，滴加完毕，继续搅拌3‑5小时，直到成均一的液体，然后静置后加入冰，用氨水调节至pH＞7，氯仿萃取，有机相干燥，蒸去溶剂，得油状物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重结晶得到米氮平。