[发明专利]治疗吉非替尼耐药性癌症的方法

说明书

发明背景

[001]上皮细胞癌，例如，前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、脾癌、睾丸癌、胸腺癌等，是以上皮细胞的异常加速生长为特征的疾病。此加速生长最初引起肿瘤形成。最后，也可发生转移至不同的器官部位置。虽然在多种癌症的诊断和治疗方面已取得进展，但是这些疾病仍然导致显著的死亡率。

[002]肺癌是工业国家中导致癌症死亡的首要原因。开始在肺中的癌症，依据细胞在显微镜下的表现，被分为两种主要类型，非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌(鳞片细胞癌、腺癌和大细胞癌症)扩散至其它器官一般比小细胞肺癌慢。约75％的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌(如，腺癌)，而其它25％的肺癌病例为小细胞肺癌。非小细胞肺癌(NSCLC)为美国、日本和西欧癌症致死的主要原因。对于晚期疾病的患者而言，化学疗法在生存率方面提供适度的帮助，但是付出显著毒性的代价，强烈需要特异性地靶向涉及肿瘤生长的关键基因损伤的治疗剂(Schiller JH等，N Engl J Med，346：92-98，2002)。

[003]表皮生长因子受体(EGFR)为在上皮细胞表面表达的170千道尔顿(kDa)膜结合蛋白质。EGFR为许多蛋白质酪氨酸激酶(一组细胞周期调节分子)的生长因子受体家族。(W.J.Gullick等，1986，CancerRes.，46：285-292)。当EGFR的配体(或者EGF或者TGF-α)结合至胞外域时，使EGFR活化，导致受体的细胞内酪氨酸激酶结构域自动磷酸化(S.Cohen等，1980，J.Biol.Chem.，255：4834-4842；A.B.Schreiber等，1983，J.Biol.Chem.，258：846-853)。

[004]EGFR为生长促进致癌基因，erbB或ErbB1的蛋白质产物，其为家族即原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一个成员，相信在人类许多癌症的发生和发展中起关键作用。尤其是，在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、头癌、颈癌和胃癌以及成胶质细胞瘤中观察到EGFR增强的表达。致癌基因的ERBB家族编码四种结构上相关的跨膜受体，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER-3(erbB3)和HER-4(erbB4)。临床上，已有报告肿瘤中的ERBB致癌基因扩增和/或受体过度表达与疾病复发和患者预后差相关，以及与疗法的响应相关。(L.Harris等，1999，Int.J.Biol.Markers，14：8-15；和J.Mendelsohn和J.Baselga，2000，Oncogene，19：6550-6565)。

[005]EGFR由以下三个基本结构域组成，即胞外域(ECD，其为糖基化的(glycosylated)并且含具有两个富含半胱氨酸区域的配体-结合袋(binding pocket)；短跨膜结构域和具有内在酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。跨膜区域将配体-结合结构域与细胞内结构域连接。氨基酸和DNA序列分析以及EGFR的非糖基化形式的研究表明，EGFR蛋白质主链质量为132kDa，具有1186个氨基酸残基(A.L.Ullrich等，1984，Nature，307：418-425；J.Downward等，1984，Nature，307：521-527；C.R.Carlin等，1986，MoI.Cell.Biol.，6：257-264；和F.L.V.Mayes和M.D.Waterfield，1984，The EMBO J.，3：531-537)。

[006]EGF或TGF-α与EGFR的结合激活信号转导通路并且导致细胞增殖。EGFR分子的二聚、构象变化和内化(internalization)起传导细胞内信号的作用，引起细胞生长调节(G.Carpenter和S.Cohen，1979，Ann.Rev.Biochem.，48：193-216)。影响生长因子受体功能调节或导致受体和/或配体过度表达的遗传学改变，引起细胞增殖。另外，已确定EGFR在细胞分化、细胞运动性的增强、蛋白质分泌、新血管形成、癌症细胞对化学治疗剂和放射线的入侵、转移和耐药性方面起作用。(M.-J.Oh等，2000，Clin.Cancer Res.，6：4760-4763)。