[发明专利]包含GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途

说明书

本发明涉及包含GLP‑1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途。特别地，本发明涉及包含药物有效量的GLP‑1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的药物组合物，其中所述GLP‑1受体激动剂和所述胰高血糖素受体激动剂分别独立地与亲水性聚合物形成缀合物或者所述GLP‑1受体激动剂和所述胰高血糖素受体激动剂一起与亲水性聚合物形成缀合物。

技术领域

本发明涉及药物领域。特别地，本发明涉及包含GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用于减肥和/或降脂的用途。

背景技术

随着近年来经济的发展带来的饮食和生活方式的改变，肥胖人群的比例逐年上升。根据世界卫生组织的最新统计结果：全球肥胖和超重人口人数已由1980年的8.57亿人激增至2013年的21亿，占全球总人口近三分之一。2014年，18岁及以上的成年人中有超过19亿人超重，其中6亿人肥胖。2014年，18岁及以上的成年人中有39％的人超重，13％的人肥胖。一度被视为高收入国家问题的超重和肥胖，如今在中低收入国家呈上升的趋势。超重和肥胖会升高血压和增加血液中胆固醇含量，是包括糖尿病、心血管疾病和癌症在内的若干慢性病的主要风险因素。

生活方式的干预(适当的运动以及健康的饮食)往往不能完全控制肥胖的发展。在这种情况下，药物干预被认为是适当和必要的。奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40,000,000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。但是，奥利司他具有多种缺点，例如，其减肥效果对某些人群不显著，而且其需要每天随餐或者餐后服用，患者依从性较差。而且，其也存在安全性风险。美国食品药品监督管理局于2010年5月警告其存在可能引起严重肝损害的风险。因此，需要开发其他机制的新的减肥药物。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种进食后由肠道L-细胞分泌的多肽激素，它能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而稳定餐后血糖的波动。外源给予GLP-1能使II型糖尿病患者的血糖水平正常化。GLP-1降低血糖的作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而在调节血糖的同时，大大降低了低血糖的风险。基于GLP-1的药物，例如Byetta、Victoza、Albiglutide和Dulaglutide，在近几年成功上市，在糖尿病药物中逐渐占据了重要的地位。

临床的应用中发现，GLP-1类药物在降低血糖的同时具有减肥的效果，其机理可能是由于GLP-1作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，以及GLP-1作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲，增加饱腹感等作用而达到减少摄食的目的。诺和诺德的Victoza更是在2014年获批增加了减肥这一适应证。但是由于半衰期短，采用Victoza治疗的患者需要每天打一针，增加了长期应用患者的痛苦。

胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有如下序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQ ID NO:2)。胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，简称OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸)。默克和Zealand公司均在开发胃泌酸调节素的衍生物用于减肥和降糖。默克开发的一项用于减肥的双激动剂多肽项目已经进入临床I期，Zealand公司的zp2929尚在临床前阶段。

胃泌酸调节素用于减肥虽然有着诱人的前景，但还是有它的不足之处。比如人体血浆内胃泌酸调节素的半衰期非常短(8-12分钟)；作为双受体激动剂，它的活性较差，激活两个受体的能力均大大低于原肽，使得在人体的给药剂量需要达到mg/kg的级别。而且，胃泌酸调节素针对两个受体的激动活性呈现一种固定的比例，不能调节，而这一比例未必是施展其减肥效应的最佳比例。因此，如何针对这些问题来优化药物设计，成为了众多医药研发工作者的首要问题。