[发明专利]一种高纯度吉非替尼的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度吉非替尼的制备方法所述方法包括以下5个步骤：第一步异香兰素腈基化，第二步醚化，第三步硝化，第四步还原，第五步环合经纯化得到最终产品。该方案原料来源广泛，降低了成本，提高了产品质量，便于进一步的推广应用。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种高纯度吉非替尼的制备方法。

背景技术

吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。API的质量直接影响到对病患的治疗效果，特别是杂质的大小对于副作用的影响，现有技术中一直没有得到理想的技术方案，因此，迫切的需要一种新的方案解决该技术问题。

发明内容

本发明正是针对现有技术中存在的技术问题，提供一种高纯度吉非替尼的制备方法，该方法工艺合理，操作简单，高纯度吉非替尼的制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种高纯度吉非替尼的制备方法，第一步异香兰素腈基化，第二步醚化，第三步硝化，第四步还原，第五步环合经纯化得到最终产品，反应路线如下所示：

作为本发明的一种改进，第一步所反应溶剂为甲酸、乙酸，优选甲酸；反应试剂为盐酸羟胺、甲酸钠；盐酸羟胺与异香兰素的用量比为1:1.0～2.0，优选1.3；甲酸钠与异香兰素的用量比为1：2.0～3.0，优选2.1；反应温度为70℃～100℃，优选85℃～95℃。

作为本发明的一种改进，第二步所用溶剂为DMF、乙腈、丙酮，优选DMF；缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠，优选碳酸钾；中间体Ⅰ与N-3-氯丙基吗啉的用量比为1:1.0～2.0，优选1.2；中间体Ⅰ与碳酸钾的用量比为1:1.0～2.0，优选1.1；反应温度为50℃～110℃，优选80℃～85℃。

作为本发明的一种改进，第三步所述反应溶剂为二氯甲烷；所用硝化试剂为硝酸盐、浓硝酸、发烟硝酸或其任一和硫酸的混合，优选发烟硝酸和浓硫酸的混合；中间体Ⅱ与发烟硝酸的用量比为1：3.0～4.0，优选3.4；中间体Ⅱ与浓硫酸的用量比为1：2.0～3.0，优选2.1；反应温度为30℃～41℃，优选回流温度。

作为本发明的一种改进，第四步还原试剂为保险粉、铁粉、水合肼、钯碳，优选保险粉；中间体Ⅲ与保险粉的用量比为1：2.0～4.0，优选3.0；加保险粉的反应温度为30℃～80℃，优选48℃～53℃，反应时间2小时；加盐酸的反应温度为50℃～80℃，优选68℃～72℃，反应时间1小时。

作为本发明的一种改进，第五步所用反应溶剂为甲苯和乙酸；中间体Ⅳ与DMF-DMA的用量比为1:1.0～2.0，优选1.1，反应温度为70℃～110℃，优选85℃～90℃，反应时间2小时；中间体Ⅳ与3-氯-4-氟苯胺的用量比为1：1.0～1.5，优选1.15；反应温度为70℃～110℃，优选75℃～85℃，反应时间2.5小时。

作为本发明的一种改进，所述粗品纯化所用溶剂为甲苯、乙酸乙酯或其混合。

相对于现有技术，本发明的优点如下：该方案通过异香兰素腈基化，醚化，硝化，还原，环合经纯化得到最终产品，所用物料价格便宜，操作简单，产品纯度高，而且易于工业化生产。

具体实施方式

为了加强对本发明的理解和认识，下面结合具体实施方式对本发明做出进一步的说明和介绍。