[发明专利]4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法有效
| 申请号： | 201910137484.7 | 申请日： | 2019-02-25 |
| 公开（公告）号： | CN109694354B | 公开（公告）日： | 2023-10-24 |
| 发明（设计）人： | 崔家乙;赵兵;艾杨保;郭鑫 | 申请（专利权）人： | 南京哈柏医药科技有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/38 | 分类号： | C07D239/38 |
| 代理公司： | 南京众联专利代理有限公司 32206 | 代理人： | 卢倩 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 甲硫基 嘧啶 甲酸 合成 方法 | ||
【说明书】：
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯的合成方法，以乙氧甲叉、S‑甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇‑水为反应溶剂，环合制备中间体；以乙醇和水的混合液反应溶剂，即保证了原料的溶解性，又使得氢氧化钠可以完全溶解，有利于反应的进行，避免了丁基锂等危险物，使得反应原料成本及产能大大提升；中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，合成4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯是一类重要的化学中间体，被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如合成治疗男性ED特效药西地那非、他达那非等；可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂，如丙酯草醚、双草醚等；合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。
在现有的技术中，4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法较多，如CN104496913A、WO2008129380、WO2006071940、CN108101853A等，多为两步合成法。以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐等为主原料，合成中间体。中间体再经三氯氧磷氯代，合成最终产品。现有的合成工艺，存在很多问题。第一步环合，以乙醇为溶剂，以乙醇钠或固体氢氧化钠为碱，合成目标中间体。在此步骤中，使用了危险易燃的丁基锂，成本高且温度要求为-78℃，无法工业化生产；使用乙醇钠，成本较高；使用固体氢氧化钠时，因使用的溶剂为乙醇，故反应情况不佳，影响反应进程及收率。第二步氯代，以三氯氧磷为反应溶剂和反应物，处理困难，反应过于剧烈，不易于操作。且三氯氧磷的使用量过大，导致后续处理压力太大，三废很多，且时间加长后产品会分解变质。
发明内容
本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,包括以下步骤：
步骤1，以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇-水为反应溶剂，环合制备中间体；
步骤2，步骤1所述中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，在催化剂的作用下，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。
反应路线为：
优选地，所述步骤1中，反应溶剂中乙醇和水的质量比为5:6.5。
优选地，所述步骤1中，乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比为：1.16-1.26:1.0:051-0.61。
优选地，所述步骤1中，制备中间体的反应温度为65-70℃，反应时间为1.5-2h。
优选地，所述步骤1的后处理方法为：将反应液趁热倒入冰水中，搅拌后离心，将所得固体干燥。
优选地，步骤2所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述N,N-二甲基甲酰胺与步骤1所述中间体的质量比为：0.05-0.10:1.0。
优选地，所述步骤2中，步骤1所述中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比为：1.0:0.33-0.39:0.45-0.49。
优选地，所述步骤2的反应温度为55-60℃。
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- 本发明公开了一种替格瑞洛中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）中间体Ⅰ的制备；（2）中间体Ⅱ的制备；（3）替格瑞洛中间体即4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的制备。有益效果：本工艺方法路线简短，操作易行，环境污染小，适合于大规模工业化生产。
- 替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法-201410036122.6
- 许学农;王浩;徐金峰 - 苏州特瑞药业有限公司;许学农
- 2014-01-26 - 2014-05-14 - C07D239/38
- 本发明揭示了一种替格瑞洛(Ticagrelor)中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)的制备方法，其包括如下步骤：用2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)经过氯代反应得到替格瑞洛中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)。该制备原料易得、方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。
- 一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法-201310744748.8
- 杜姗姗;吴文雷;陈志敏;姚刚 - 黄河三角洲京博化工研究院有限公司
- 2013-12-30 - 2014-04-23 - C07D239/38
- 本发明属于有机合成技术领域，涉及医药化学品合成技术，特别涉及一种4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶的合成方法。本发明首次以S-甲基异硫脲盐酸盐为起始原料，先与乙酰丙酮进行缩合反应得到4,6-二甲基-2-甲硫基嘧啶，再经双氧水氧化生成4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶。该方法由原来的三步反应缩减为两步反应，简化了工艺流程，缩短了反应周期，同时提高了收率，大大降低了生产成本。
- 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法-201310557467.1
- 刘艳营;李雨;宫本海;王鹤;王荣良 - 大连九信生物化工科技有限公司
- 2013-11-08 - 2014-02-26 - C07D239/38
- 一种一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法，属于有机合成领域。含氟的嘧啶类化合物具有广泛的用途，主要用作有机试剂，农药中间体，医药及医药中间体。一锅法合成含氟的嘧啶类化合物是将缩合与环合反应合为一步反应，减少了单元操作，制备过程简单，反应条件温和，适合大规模工业化生产。
- 一种2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法-201210094449.X
- 胡信全;唐振权;莫卫民 - 浙江工业大学
- 2012-04-01 - 2012-08-15 - C07D239/38
- 本发明公开了一种2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，所述的方法为：2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-3，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯与2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、亚硝酸酯以物质的量比为1∶0.01-0.10∶0.05-0.15在有机溶剂中混合，在常压到0.5MPa的氧气气氛下，在50-100℃温度下反应24小时。反应结束后，反应混合物后处理得到2-甲硫基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-5-羧酸甲酯。本发明操作简便，减少了有毒物DDQ的用量，经过简单的后处理，就可得到纯度较高的产物。整个反应过程显著减少了污染物。
- 作为CRTH2拮抗剂的烷硫基嘧啶-200880117669.1
- 泰·纬·利;埃里克·D·拉乌姆;玛丽·尚塔尔·S·-Y·特兰 - 艾克提麦斯医药品有限公司
- 2008-09-24 - 2010-10-27 - C07D239/38
- 本发明提供具有CRTH2(在Th2细胞上表达的G蛋白偶联的化学趋化物受体)拮抗活性的烷硫基取代的嘧啶化合物，其用于治疗或预防与CRTH2活性相关的疾病，包括治疗过敏性疾病、嗜酸性细胞相关疾病和嗜碱性细胞相关疾病。
- 专利分类
