[发明专利]硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途

说明书

本发明公开了硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途。本发明通过对移植了透明细胞肾癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)VHL‑null‑786‑0细胞的免疫受损SCID小鼠进行硼替佐米和索拉非尼联合用药，来达到治疗ccRCC的效果。LONP1蛋白抑制剂硼替佐米可以减少VHL‑null‑786‑0细胞线粒体相关蛋白线粒体转录因子A(TFAM)蛋白的降解，从而提高了具有强耐药性的ccRCC对索拉非尼治疗的敏感性，在联合应用后，更有效地抑制了小鼠肿瘤的生长。本发明的提出使得已经对索拉非尼产生严重耐药性的VHL‑null‑786‑0肿瘤细胞提高了对索拉非尼的敏感性，使联合治疗具有更高的效能，能更好地抑制肿瘤的生长。因此，本发明的提出为治疗ccRCC提供了一种新的技术手段。

技术领域

本发明涉及硼替佐米在治疗透明细胞肾癌中的应用，特别涉及硼替佐米与索拉非尼联合在治疗肾透明细胞癌中的用途。本发明属于生物医药技术领域。

背景技术

根据全国肿瘤登记中心(NCCR)数据表明，中国人群死于癌症的病例从1973-75年的10.1％上升至2015年的24.2％，癌症已成为人民死亡的重要因素之一。而透明细胞肾癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)是肾癌中最主要的一类癌症，也是肿瘤抑制因子(VHL)突变遗传综合征的一种重要亚型，ccRCC在肾癌中的比例占据70％-80％，同时ccRCC具有很高的致死率，每年全世界大约会有102,000例患者因此而死亡。ccRCC早期常无症状，或只有发热、乏力等全身症状，在肿瘤体积增大后出现临床症状才易被检测，预后较差。

ccRCC在细胞层次最主要的特征是线粒体含量明显减少，线粒体呼吸功能显著减弱，提示线粒体含量的减少与VHL突变肿瘤发生有关，这些特征导致患者的治疗抵抗和总生存期降低。其主要原因来自于VHL突变导致ccRCC细胞中肿瘤抑制蛋白(pVHL)含量减少或失去功能，无法抑制线粒体离子肽酶1(LONP1)分解线粒体相关蛋白，从而使线粒体转录因子A(TFAM)蛋白大量降解，导致线粒体功能障碍。而现阶段对于ccRCC的主要医疗手段除化疗、手术之外，主要通过应用索拉非尼来阻断RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路抑制肿瘤增殖，抑制血小板衍生生长因子(PDGF)受体来阻断肿瘤血管生成，来间接抑制ccRCC肿瘤生长。而既往文献报道ccRCC肿瘤细胞可因线粒体功能的减弱而逐渐产生对索拉非尼的耐药性，导致治疗效果逐渐降低直至失去效用。

本发明发明人研究发现原本用于多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤的治疗药物LONP1抑制剂硼替佐米可使ccRCC细胞抑制TFAM降解，恢复对索拉非尼的敏感性。两者的联合运用可达到抑制对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌生长的效果。因此，本发明借助硼替佐米来提高索拉非尼的敏感性，并在两者联合用药的条件下，达到更好治疗ccRCC患者的目的。

发明内容

针对上述技术问题，本发明提供了硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途，硼替佐米与索拉非尼联合用药，可以提高对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌对索拉非尼的敏感性，从而得到一种对肾透明细胞癌具有良好治疗效果的用药方案。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明提供了硼替佐米与索拉非尼联合在制备治疗肾透明细胞癌药物中的用途。

其中，优选的，所述的肾透明细胞癌为对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌。

其中，优选的，所述的肾透明细胞癌为对索拉非尼产生严重耐药性的肾透明细胞癌细胞VHL-null-786-0细胞。

其中，优选的，硼替佐米通过抑制线粒体转录因子A(TFAM)降解来增加线粒体含量来影响肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性。

相较于现有技术，本发明的有益效果是：